Ароматические амины из табака вызывают рак мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря - четвертый по распространенности рак у мужчин, и частота его рецидивов является самой высокой среди всех злокачественных опухолей. Курение табака представляет самый важный фактор риска для развития этого онкозаболевания. Риск рака мочевого пузыря прямо связан с интенсивностью и продолжительностью курения, а прекращение курения снижает этот риск. Повышенный риск связан с экспозицией курильщиков специфическому классу канцерогенных веществ - ароматическим аминам, которые формируются во время пиролиза табака. Избыточный риск у курильщиков черного (воздушной сушки) табака относительно светлого (тепловой сушки) является результатом большего содержания ароматических аминов в табачных изделиях из черного табака.


Экспозиция табачному дыму или его компонентам инициирует каскад реакций в многоступенчатом процессе онкогенеза. Из них генотоксические реакции имеют наибольшее значение, поскольку они часто наблюдаются на ранних стадиях онкогенеза. Формирование промутагенных резистентых к репарации ДНК повреждений (ДНК аддуктов) в ключевых для канцера генах является распространенной реакцией в ассоциированном с курением раке. Предполагается, что продуцируемые из табачного дыма ароматические амины вызывают рак мочевого пузыря через формирование ДНК аддуктов и мутаций в критических для развития рака генах. Хотя курение является основным источником ароматических аминов в общей популяции, профессиональная экспозиция этим канцерогенам также наблюдается во многих отраслях промышленности, включая производство резины, пластика и текстиля, переработку алюминия, продукцию газа, угля, пестицидов и косметики. Другими источниками ароматических аминов могут быть пища (например, пестициды в продуктах), образ жизни (например, использование красок для волос) и экология (например, выхлопные газы).

Генотоксичность канцерогенов из табачного дыма


В табачном дыме присутствует множество канцерогенных веществ, включая ароматические амины, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и специфические для табака нитрозамины. Их генотоксическое действие связано со способностью прямо или после биотрансформации вызывать ДНК повреждение, в частности, продуцируя электрофильные формы, которые могут формовать ковалентно связанные ДНК поражения - ДНК аддукты. Формирование последних - потенциально главная реакция в онкогенезе, поскольку устойчивые к восстановлению ДНК аддукты могут быть ошибочно инструктированы во время репликации ДНК и, таким образом, давать начало мутациям. Специфические мутации в ключевых для рака генах, которые контролируют критические клеточные функции - деление, рост и выживаемость - могут вести к канцерогенезу. В целом, формирование стойких ДНК аддуктов в протоонкогенах или генах-супрессорах опухолей можно рассматривать как ранний шаг в процессе онкогенеза.


Многие генотоксические канцерогены формируют уникальные мутационные сигнатуры в человеческом геноме. Эти сигнатуры проявляются как определенные типы мутации, например, замены оснований или вставки/делеции, наблюдающиеся в отличительных нуклеотидных позициях в протоонкогенах и/или генах-супрессорах опухолей в геноме опухолей подвергнутых воздействию канцерогенов людей. Мутационная сигнатура канцерогенов часто согласуется с мутагенным потенциалом соответствующих им ДНК аддуктов. Мутационным сигнатурам канцерогенов предшествует формирование ДНК аддуктов в подобных геномных локусах в органах канцерогенеза. Этот феномен лучше всего иллюстрируется примером получаемых из пиролиза табака ПАУ компонентов. RAS онкогены и ген-супрессор опухолей TP53 в опухолях легкого у курильщиков имеют G→T трансверсии в специфических метилированных CpG-содержащих кодонах, которые солокализуются с горячими точками персистирующей ДНК аддукции в подвергнутых воздействию ПАУ клетках легкого.