Риск семейной формы рака молочной железы, II часть (информация для врачей)

Мутации генов восприимчивости к раку молочной железы с промежуточной пенетрантностью вызывают менее 5% всех семейных случаев карциномы. Зародышевые мутации в PTEN, STK11 и CDH1 являются причиной некоторых синдромов, ассоциированных с повышенным риском семейного рака груди. Мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 редки и увеличивают относительный риск развития рака молочной железы в 2-4 раза.

PTEN

PTEN (Phosphatase and tensin homolog) ген кодирует липидную фосфатазу и работает как супрессор опухолей, приводя к аресту клеточного цикла и апоптозу. Зародышевые мутации в PTEN вызывают синдром Коудена, редкий аутосомно-доминантный синдром, который характеризуется повышенным риском семейного рака, особенно молочной и щитовидной желез, и множественными клиническими проявлениями. Пожизненный риск рака молочной железы у женщин с синдромом Коудена оценивается в 50% по сравнению с 11% в общей популяции. У носителей мутаций в синдроме Коудена карцинома груди обычно диагностируются в молодом возрасте и средний возраст составляет 36-46 лет.

STK11

STK11 (Serine/Threonine Protein kinase 11) ген кодирует сериновую/треониновую киназу, которая может ингибировать клеточную пролиферацию, контролировать полярность клетки и взаимодействовать с mTOR путем. Мутации в STK11 вызывают синдром Пейтца-Егерса (PJS), редкое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием и предрасположенностью к доброкачественным и злокачественным опухолям многих органов, включая молочную железу и яичник.

CDH1

CDH1 (cadherin 1) ген кодирует Е-кадгерин, необходимый для клеточной адгезии. Мутации CDH1 вызывают доминантно наследуемую предрасположенность к раку желудка. Носители множественного дольчатого рака молочной железы также наблюдаются в семьях с зародышевыми мутациями в CDH1.

CHEK2

CHEK2 (Checkpoint kinase 2) ген кодирует протеинкиназу CHK2, которая активируется в ответ на ДНК повреждение и задействуется также в аресте клеточного цикла. Наследственные мутации CHEK2 наблюдаются у части больных с аутосомно-доминантным наследственным синдромом Ли-Фраумени. Мутация CHEK2_1100delC ассоциирована с более чем двукратным увеличением риска рака молочной железы в популяции. Некоторые другие варианты CHEK2, такие как I157T, S428F и P85L, также повышают риск рака молочной железы.

ATM

ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) ген кодирует протеин, участвующий в контроле клеточного цикла и/или ДНК репарации. Мутации ATM способствуют развитию атаксии телеангиэктазии (АТ), аутосомно-рецессивному синдрому с прогрессирующей мозжечковой атаксией, иммунным дефицитом и предрасположенностью к раку. Некоторые мутации ATM вызывают более чем двукратное увеличение относительного риска семейной формы рака молочной железы.

BRIP1

BRCA1-взаимодействующий протеин 1 (BRIP1) является членом семьи DEAH геликаз. Он непосредственно взаимодействует с BRCA1 с формированием BRIP1-BRCA1 комплекса и способствует ключевой активности BRCA1.

The truncation mutations in BRIP1 were found to be more frequent in familial breast cancer cases than in the controls. It has been estimated that BRIP1 mutations confer a twofold higher risk of breast cancer. Some other mutations in BRIP1, such as P47A and M299I, are identified in early-onset breast cancer individuals with family history of breast and ovarian cancer.

PALB2

Ген-партнер BRCA2 кодирует протеин PALB2, который способствует локализации и стабильности BRCA2 в ядре и делает возможными ДНК репарацию и функции чекпоинта BRCA2. Моноаллельная мутация усечения PALB2 увеличивает в 2.3 раза риск для семейной формы рака молочной железы. 1583delT вариация ассоциирована с достоверно повышенным риском рака молочной железы в финской популяции (четырехкратное у неселективных для рака груди индивидуумов и десятикратное в семейных случаях).

Аллели восприимчивости к раку молочной железы с низкой пенетрантностью

Низко-пенетрантные аллели представляют варианты или полиморфизмы, которые могут быть ассоциированы с малым увеличением относительного риска для рака груди, главным образом, менее 1.5. Частота вариантов в низко-пенетрантных генах выше в общей популяции, чем подобная в генах с высокой пенетрантностью. Согласно полигенной модели наследственного рака молочной железы, неблагоприятные комбинации полиморфных генетических вариантов в низко-пенетрантных генах восприимчивости способствуют избыточному риску для семейной формы рака молочной железы. Большинство низко-пенетрантных генов восприимчивости еще не обнаружено. Большое количество генетических полиморфизмов способствует низко-пенетрантным генам рака молочной железы. Низко-пенетрантные гены, главным образом, обнаруживаются ассоциативными изучениями, где частота кандидатных аллелей сравнивается между случаями и контролем.

Ассоциативные изучения всего генома (genome-wide association studies, GWAS) появились в качестве сильного подхода для идентификации локусов восприимчивости. Используя платформы генотипирования, которые могут типировать сотни тысяч полиморфизмов единичных нуклеотидов (ПЕН) одновременно, возможно провести ассоциативные исследования, используя ПЕН наборы, которые метятся в большинстве известных вариантов в геноме.

Большинство этих аллелей локализуется в связанном неравновесном блоке с известными ассоциированными с раком генами, такими как FGFR2, CASP8 и MAP3K1; некоторые расположены в областях, которые являются далеко от любых известных генов, такие как rs13387042 на 2q35 и rs13281615 на 8q24. До сих пор биологические характеристики этих ПЕН еще неизвестны. Хотя, эти низко-пенетрантные гены или варианты объяснили многие спорадические случаи рака молочной железы, их вклад в семейную форму рака молочной железы низок. Пять локусов, видимо, составляют скромное 3.6% увеличение риска семейного рака молочной железы в европейских популяциях. Все идентифицированные и хорошо проверенные низко-пенетрантные аллели могут составлять ~5% всех случаев семейного рака молочной железы в европейской популяции.

Взаимодействия между генами восприимчивости к раку молочной железы

Рак является результатом аккумулирования генетических мутаций под давлением комбинации генетических и экологических факторов риска. Взаимодействие и сотрудничество между генами восприимчивости к раку молочной железы - важные стороны для риска семейной формы рака молочной железы. Недавние исследования предположили, что риск рака молочной железы у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 меняется под действием других генетических факторов или факторов внешней среды, которые накапливаются в семьях. Например, минорные аллели SNP rs2981582 и rs889312 ассоциированы с повышенным риском рака молочной железы у носителей мутаций BRCA2, но не у носителей мутаций BRCA1. Анализ генотипа и гаплотипа TP53 в Испанской популяции показали, что гаплотип с вариантной аллелью для Arg72Pro, но без 97-147ins16bp в TP53 связан с более ранним началом рака у носителей мутации BRCA2.