Стволовые клетки, которые становятся резистентными к противолейкозному препарату, могут быть источником генетического «хаоса»

Международная группа ученых во главе с исследователями из Медицинской школы университета Темпла нашла, что источник установленного геномного «хаоса», или нестабильности, обычного для хронического миелоидного лейкоза (CML), может находиться в пуле лейкемических стволовых клеток, которые неуязвимы для лечения с мощными нацеленными противораковыми препаратами.

Экспериментально они продемонстрировали, что даже после лечения с очень эффективным иматинибом (Gleevec), стволовые клетки, которые становятся резистентными к этим препаратам - ингибиторам тирозинкиназы (TKIs) - могут сохранять ДНК повреждение, потенциально ведя к рецидиву болезни и к намного более смертельной "бластной" стадии лейкоза.

Идентификация источника такой геномной нестабильности может помочь исследователям, в конечном счете, разработать новые cтратегии лечения резистентного к препаратам CML и других трудных для лечения болезней.

"Мы продемонстрировали, что мыши, которые имитируют человеческий CML, продолжают аккумулировать повреждение ДНК несмотря на лечение с иматинибом," - сказал старший исследователь Томаш Скорский, MD, доктор философии, профессор Микробиологии и Иммунологии в Медицинской школе университета Темпла. "Это подразумевает, что неважно лечится ли пациент с CML или нет, повреждение ДНК может продолжать накапливаться и вести к резистентности и возможно у некоторых пациентов  к рецидиву". Доктор Скорский с коллегами опубликовал свои находки 11 декабря в 54-ом  выпуске "American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition" в Атланте.

В CML, фермент ABL1 усиливает активность из-за хромосомных нарушений, которые наблюдаются во время развития клеток крови. Гены ABL1 и BCR соединяются друг с другом, формируя гибридный фермент BCR-ABL1, который всегда активен. Этот гиперактивный BCR-ABL1 протеин ведет к избыточной продукции лейкоцитов, которая является признаком CML

В более раннем исследовании доктор Скорский и его группа показали, что и у активных, и у находящихся в покое стволовых клеток имеется значительно больше окислительного повреждения ДНК, чем у нормальных клеток.

Источники нестабильности

CML в хронической фазе характеризуется геномной нестабильностью, и является результатом мутаций, делающих канцер резистентным к TKIs и потенциально ведя к рецидиву болезни. Понимание источника таких мутаций и ДНК повреждения - и нестабильности - может быть важным для разработки новых методов лечения.

"Мы хотели понять механизм этой геномной нестабильности", - говорит доктор Скорский. "Если стволовые клетки продолжают накапливать эти аберрации, они походят на бомбы с часовым механизмом. В конечном счете, если они активируются вследствие аккумуляции определенной комбинации мутаций, возникает рецидив и/или бластный кризис, который может быть фатальным. Иматиниб задерживает прогрессирование лейкоза, но если репаративный процесс ДНК повреждений подавлен, возникает резистентность, и болезнь прогрессирует".

Для определения являются ли TKI-резистентные человеческие лейкемические стволовые клетки источником геномной нестабильности, исследователи обратились к экспериментальной модели хронической фазы CML.

"Мы наблюдали окислительное ДНК повреждение в активных стволовых клетках, находящихся в покое стволовых клетках и субпопуляциях стволовых клеток," говорил Болтон Гиллеспи (Bolton Gillespie).

Исследователи далее изучали геномную нестабильность в пределах лейкозных клеток костного мозга, и искали пять распространенных точковых мутаций (альтерации единичных аминокислот), которые придавали резистентность к иматинибу. Ученые нашли три из наиболее распространенных точковых мутаций в клетках, которые придавали лекарственную резистентность.

Важность данного исследования заключается в открытии факта, что пациенты, получающие лечение иматинибом, продолжают аккумулировать генетические аберрации. Этим пациентам, видимо, могут помочь дополнительные лекарственные препараты, которые остановят накопление таких генетических поломок.



Последние новости



Оставить комментарий




Авторизуйтесь если вы уже зарегистрированы

Единый центр записи в клиники Москвы

+7 (495) 230-72-04

подбор врача бесплатно

Новые комментарии