Биомаркеры рака легких

Рак легких является основной причиной рак-ассоциированных смертельных случаев во всем мире. В зависимости от типа неопластических клеток он делиться на мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный (НМКРЛ), на долю которых приходится 25% и 75% соответственно. Карцинома легких обычно диагностируется на поздних стадиях и связана с неблагоприятным прогнозом со средней выживаемостью 8-10 месяцев.

Одна из самых распространенных форм рака – рак легких

Аденокарцинома легкого представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль с железистым дифференцированием или продукцией муцина, которая показывает ацинарный, папиллярный, бронхоальвеолярный или солидный с продукцией муцина паттерны роста или смесь всех паттернов. Обычными молекулярными характеристиками аденокарцином являются более высокая экспрессия тимидилатсинтазы относительно плоскоклеточного рака, частые точковые мутации доминантных онкогенов, таких как k-RAS-гены, p53 и p16Ink4, более высокую экспрессию TTF-1 (transcription termination factor) - до 75% аденокарцином.

Плоскоклеточная карцинома легкого - это злокачественная эпителиальная опухоль, демонстрирующая кератинизацию и/или межклеточные мостики и происходящая из бронхиального эпителия. Ее особенности меняются в зависимости от степени дифференцирования, будучи хорошо видимыми в высокодифференцированных опухолях и локально – в плохо дифференцированных. Обычно k-RAS-мутации и HER2/Neu-экспрессия достаточно редки для плоскоклеточной карциномы; большинство этих карцином имеют большие потери аллелей в 3p-сегменте, тогда как у большинства аденокарцином эти потери значительно меньше.

Если за последнее десятилетие в отношении МКРЛ наблюдался малый прогресс, то для НМКРЛ полная выживаемость была значительно увеличена благодаря открытию новых терапевтических препаратов. НМКРЛ далее делится на три главных гистологических подтипа: плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак.

Крупноклеточная карцинома - недифференцированный НМКРЛ, который утратил цитологические и архитектурные черты мелкоклеточной карциномы и железистого или сквамозного дифференцирования. K-RAS-мутации, p53-мутации и альтерации Rb-пути наблюдаются одинаково часто, как и в других НМКРЛ-подтипах.

Опухолевые маркеры экстенсивно изучались для рака легких, но ни один из них не показал специфичности. Нейрон-специфическая энолаза (NSE) служит предпочтительным опухолевым маркером для МКРЛ, но для НМКРЛ такого маркера не найдено; однако у большинства циркулирующих маркеров у больных раком легких нет никакого прогностического или предиктивного значения. Напротив, тканевые маркеры дают представление о генотипе опухоли и вместе с организменными характеристиками могут повлиять на выбор алгоритма лечения.

Циркулирующие маркеры

Роль большинства серологических маркеров рака легких остается неопределенной. Несколько маркеров, таких как раковоэмбриональный антиген (CEA), мелкоклеточная карцинома и цитокератины, включая CYFRA 21-1, антиген тканевого полипептида (TPA) и Ca 15-3, были предложены для диагностики рака легких, хотя их роль ясно не продемонстрирована. NSE специфично используется только для МКРЛ.

На текущий момент наиболее популярное клиническое использование циркулирующих опухолевых маркеров рака легких заключается в мониторинге заболевания с противоречивыми результатами относительно их возможного прогностического или предиктивного значения.

Мелкоклеточный рак легкого

МКРЛ обычно возникает как быстро растущая опухоль крупных дыхательных путей и считается анапластическим вариантом этого спектра нейроэндокринных (НЭ) опухолей. TTF-1 положителен у большинства как крупно-, так и мелкоклеточных типов НЭ-карцином и поэтому полезен для отличия подобных поражений от плохо дифференцированных подтипов НЭ-карцином других локализаций. Высокомолекулярные цитокератины не экспрессируются в МКРЛ, в отличие от не НЭ-карцином.

Нейрон-специфическая энолаза

МКРЛ приобретает нейроэндокринные свойства, которые, видимо, являются частью его агрессивного клинического поведения. Однако серологический NSE-уровень не является абсолютно специфичным для НЭ-отличия. Клинические исследования демонстрируют низкие уровни NSE в ограниченных случаях МКРЛ и высокие уровни в НМКРЛ, главным образом, крупноклеточном, поэтому ведутся дискуссии о чувствительности этого маркера. Его роль сводится к мониторингу заболевания в процессе лечения.

Хромогранин A

Хромогранин А (CgA) представляет 49 KD кислый растворимый протеин, первоначально обнаруженный в катехоламин-депонирующих везикулах мозгового слоя надпочечников. Этот протеин повсеместно присутствует в нейроэндокринных клетках и часто выявляется в сыворотке пациентов с МКРЛ. Он полезен в контроле течения заболевания в процессе лечения и в прогнозе вероятности рецидива.

Немелкоклеточный рак легких

Немелкоклеточный рак легкого

Cyfra 21-1

Cyfra 21-1 является фрагментом субъединицы цитокератина 19 и может быть измерен в сыворотке пациентов иммунорадиометрическим анализом. Прогностическая информация, предоставляемая серологическим Cyfra 21-1, видимо, выше, чем маркера цитокератина 18 или тканевого полипептид-специфического антигена (TPS).

Другие исследователи продемонстрировали, что CEA и Cyfra 21-1 могут быть самыми чувствительными опухолевыми маркерами для НМКРЛ. Согласно нескольким заключениям, серологический уровень Cyfra 21-1 наиболее высок для плоскоклеточного рака, метастатической стадии рака легких и неудовлетворительного статуса выполнения; однако не все исследователи соглашаются с корреляцией между гистологией и серологическими уровнями Cyfra 21-1.

Ca 15-3

Эпизиалин или MUC-1 - трансмембранный гликопротеид на апикальной стороне нормальных железистых клеток. Он выявляется в большей части "влажного" эпителия, включая мочевой пузырь, молочную железу, желудок, поджелудочную железу, яичник и дыхательные пути. Опухоль теряет поляризацию клеток, а нормальная архитектоника ткани разрушается растущей неопластической тканью, позволяя MUC-1 поступать в кровоток, где он может быть измерен иммунологическими анализами. MUC-1-муцин, выявляемый тестом Ca 15-3 многослойной фиксации, был первым маркером, который коррелирует с ответом на лечение при раке молочной железы. Фактически Ca 15-3-уровни повышены у 54-80% больных раком молочной железы, но они могут возрастать также и в случаях других неоплазм, например, при карциномах легкого, яичника, матки, мочевого пузыря и кишечника. In vitro MUC-1 ингибирует опосредованную Е-кадгерином межклеточную адгезию к внеклеточному матриксу (ECM), которая стимулирует метастатический процесс. Предполагается, что экспрессия MUC-1 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) активируется в различных патогенных путях. При раке легких MUC-1 высоко коррелирует с аденокарциномой, неблагоприятным прогнозом и распространением опухоли.

Сегодня инцидент и роль патологических серологических уровней Ca 15-3 у больных раком легких, особенно аденокарциномой, не ясна.

Может наблюдаться корреляция между низкими уровнями Ca 15-3 и ответом на ингибиторы EGFR-тирозинкиназы (ТКИ) у больных аденокарциномой легкого с чертами бронхиолоальвеолярной карциномы, однако возможная предиктивная роль Ca 15-3 нуждается в дальнейшем подтверждении.

Раковоэмбриональный антиген

CEA выявляется преимущественно в аденокарциномах, но не способен провести различия между НМКРЛ и МКРЛ. Видимо, в случае МКРЛ с нормальными серологическими NSE уровнями, CEA и плоскоклеточная карцинома (SCC) также нормальны. Пока неясно, может ли CEA иметь прогностическое значение, особенно в отношении риска рецидива.

Ca 19.9

Для НМКРЛ чувствительность муцинов, и среди них Ca 19.9., ниже, чем других опухолевых маркеров, однако их самая высокая концентрация найдена в аденокарциномах. Некоторые исследователи сообщили о прогностической полезности Ca 19.9. при этом заболевании, но эти наблюдения нуждаются в подтверждении.

Плоскоклеточная карцинома

SCC - опухолевый маркер с низкой специфичностью для рака легких, но с высокой ассоциацией для НМКРЛ, главным образом, плоскоклеточного гистотипа. Он используется для мониторинга НМКРЛ, хотя некоторые исследователи сообщают о его низкой эффективности для рутинного использования вследствие низкой чувствительности.

Тканевые маркеты

Тканевые биомаркеры важны для потенциального использования в варьировании терапии НМКРЛ-пациентов наряду с организменными факторами.

Последние включают возраст, расу, потерю веса, статус выполнения, пол, сопутствующие болезни, социально-бытовые факторы. Все вместе они формируют персонифицированную терапию. Характеристики опухоли потенциально столь же важны, как и организменные факторы; специфические гены и протеины могут быть важны в идентификации различных типов риска для выживаемости и других клинически релевантных исходов.

До сих пор их потенциальная роль включает преимущественно НМКРЛ; для МКРЛ никакой предполагаемый биомаркер с предиктивным или прогностическим значением не найден.

Excision repair cross-complementing-1

Ген ERCC1 (Excision repair cross-complementing-1) играет ключевую роль в репарации ДНК после повреждения цисплатином. Он ответственен за 5’-инцизию, необходимую для удаления ДНК-аддуктов, которые являются базисом платиновой цитотоксичности. Баланс между повреждением ДНК и репарацией ДНК диктует выжить или умереть опухолевой клетке после терапии цисплатином. ERCC1 мРНК-уровни являются прогностическими после хирургической резекции НМКРЛ. ERCC1 мРНК-уровни предсказывают хорошие ответ и выживаемость на цисплатиновую терапию.

Иммунохимическая позитивность для ERCC1 предсказывает неэффективность для адъювантной терапии на основе платины для НМКРЛ (данные International Adjuvant Lung Cancer trial). Пока спорно, как определять ERCC1 - иммуногистохимически или по мРНК уровню, или оба метода являются одинаково достоверными и надежными

RRM1

RRM1 представляет молекулярную мишень гемцитабина и является компонентом рибонуклеотид-редуктазы, необходимой для продукции дезоксинуклеотидов. Уровни RRM1-протеина в опухолевых образцах предсказывают ответ рака на терапию у больных НМКРЛ поздних стадий и леченных с гемцитабином.

BRAC1

Предполагается, что BRAC1 способствует чувствительности к апоптозу, вызванному антимикротубулярными препаратами (паклитакселом и винкристином), но вызывает резистентность к ДНК-повреждающим агентам (цисплатину и этопозиду). Паттерн экспрессии генов, вероятно, предсказывает выживаемость на резецированной стадии I. В частности, экспрессия BRCA1 мРНК сильно ассоциирована с ERCC1 и RRM1, но он - самый значимый прогностический маркер рецидива у больных НМКРЛ I и резецированной стадии.

Рецептор эпидермального фактора роста

Семья EGFR-генов кодирует трансмембранные молекулы, которые вовлечены в развитие и прогрессирование рака. После связывания лиганда трансмембранный рецептор формирует гомо- или гетеродимеры, поглощается и аутофосфорилируется по тирозину в эндоплазматическом домене, таким образом инициируя каскад, который ведет к клеточной пролиферации, ангиогенезу, метастазированию и торможению апоптоза. EGFR-ген часто экспрессируется в солидных опухолях и, в частности, в немелкоклеточном раке легких. В настоящее время соматические активирующие мутации в EGFR-тирозинкиназных (ТК) доменах (экзоны 18-21) представляют главную молекулярную детерминанту клинического ответа на лечение с TKI, Гефитинибом или Ерлотинибом. Предполагается, что для пациентов с EGFR-мутациями может быть более эффективна EGFR TKI-терапия, чем химиотерапия; с другой стороны, KRAS-мутации, которые могут быть эксклюзивны от EGFR, ассоциированы с утратой ответа на лечение. Недавно были обнаружены мутации в киназном домене ERBB2 в небольшой части (2-4%) НМКРЛ. Наличие такой мутации может определять чувствительность к ТКИ. НМКРЛ-опухоли, которые избыточно экспрессируют, и EGFR, и HER2 более чувствительны к EGFR ТКИ относительно опухолей, которые избыточно экспрессируют EGFR, но являются HER2-негативными.

k-RAS

Соматические мутации k-RAS-онкогена, видимо, представляют механизм резистентности de novo к EGFR ТКИ у больных с НМКРЛ и к анти-EGFR моноклональным антителам у больных с метастатическим колоректальным раком (мКРР). k-RAS-мутации могут быть очень специфическим негативным прогностическим фактором для ответа на ТКИ-терапию у пациентов с НМКРЛ поздних стадий и на анти-EGFR моноклональные антитела одни или в комбинации с химиотерапией у больных мКРР.

Вероятно, низкая чувствительность k-RAS-мутаций для определения отсутствия ответа на ТКИ показывает, что существуют дополнительные механизмы резистентности к EGFR-ингибиторам.

БИОМАРКЕРЫ РАКА ЛЕГКИХ

Рак легких является основной причиной рак-ассоциированных смертельных случаев во всем мире. В зависимости от типа неопластических клеток он делиться на мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный (НМКРЛ), на долю которых приходится 25% и 75%, соответственно. Карцинома легких обычно диагностируется на поздних стадиях и связана с неблагоприятным прогнозом со средней выживаемостью 8-10 месяцев. Если за последнее десятилетие в отношении МКРЛ наблюдался малый прогресс, то для НМКРЛ полная выживаемость была значительно увеличена благодаря открытию новых терапевтических препаратов. НМКРЛ далее делится на три главных гистологических подтипа: плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак.

Аденокарцинома представляет злокачественную эпителиальную опухоль с железистым дифференцированием или продукцией муцина, которая показывает ацинарный, папиллярный, бронхоальвеолярный или солидный с продукцией муцина паттерны роста или смесь всех паттернов. Обычными молекулярными характеристиками НМКРЛ аденокарцином являются более высокая экспрессия тимидилатсинтазы относительно плоскоклеточного рака, частые точковые мутации доминантных онкогенов, таких как k-RAS гены и p53 и p16Ink4, более высокую экспрессию TTF-1 (transcription termination factor) - до 75% аденокарцином.

Плоскоклеточная карцинома - это злокачественная эпителиальная опухоль, демонстрирующая кератинизацию и/или межклеточные мостики и происходящая из бронхиального эпителия. Эти особенности меняются в зависимости от степени дифференцирования, будучи хорошо видимыми в высокодифференцированных опухолях и локально в плохо дифференцированных. Обычно k-RAS мутации и HER2/Neu экспрессия достаточно редки для плоскоклеточной карциномы; большинство этих карцином имеют большие потери аллелей в 3p сегменте, тогда как у большинства аденокарцином эти потери значительно меньше.

Крупноклеточная карцинома - недифференцированный НМКРЛ, который утратил цитологические и архитектурные черты мелкоклеточной карциномы и железистого или сквамозного дифференцирования. K-RAS мутации, p53 мутации и альтерации Rb пути наблюдаются одинаково часто, как и в других НМКРЛ подтипах.

Опухолевые маркеры экстенсивно изучались для рака легких, но ни один из них не показал специфичности. Нейрон-специфическая энолаза (NSE) служит предпочтительным опухолевым маркером для МКРЛ, но для НМКРЛ такого маркера не найдено; однако у большинства циркулирующих маркеров у больных раком легких нет никакого прогностического или предиктивного значения. Напротив, тканевые маркеры дают представление о генотипе опухоли и вместе с организменными характеристиками могут повлиять на выбор алгоритма лечения.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ МАРКЕРЫ

Роль большинства серологических маркеров рака легких остается неопределенной. Несколько маркеров, таких как раковоэмбриональный антиген (CEA), мелкоклеточная карцинома и  цитокератины, включая CYFRA 21-1, антиген тканевого полипептида (TPA) и Ca 15-3, были предложены для диагностики рака легких, хотя их роль ясно не продемонстрирована. NSE специфично используется только для МКРЛ.

На текущий момент наиболее популярное клиническое использование циркулирующих опухолевых маркеров рака легких заключается в мониторинге заболевания с противоречивыми результатами относительно их возможного прогностического или предиктивного значения.

МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО

МКРЛ обычно возникает как быстро растущая опухоль крупных дыхательных путей и считается анапластическим вариантом этого спектра нейроэндокринных (НЭ) опухолей. TTF-1 положителен у большинства как крупно-, так и мелкоклеточных типов НЭ карцином и поэтому полезен для отличия подобных поражений от плохо дифференцированных подтипов  НЭ карцином  других локализаций. Высокомолекулярные цитокератины не экспрессируются в МКРЛ, в отличие от не НЭ карцином.

Нейрон-специфическая энолаза

МКРЛ приобретает нейроэндокринные свойства, которые, видимо, являются частью его агрессивного клинического поведения. Однако, серологический NSE уровень не является абсолютно специфичным для НЭ отличия. Клинические исследования демонстрируют низкие уровни NSE в ограниченных случаях МКРЛ и высокие уровни в НМКРЛ, главным образом, крупноклеточном, поэтому есть ведутся дискуссии о чувствительности этого маркера. Его роль сводится к мониторингу заболевания в процессе лечения.

Хромогранин A

Хромогранин (CgA) представляет 49 KD кислый растворимый протеин, первоначально обнаруженный  в катехоламин-депонирующих везикулах мозгового слоя надпочечников. Этот протеин повсеместно присутствует в нейроэндокринных клетках и часто выявляется в сыворотке пациентов с МКРЛ. Он полезен в контроле течения заболевания в процессе лечения и в прогнозе вероятности рецидива.

НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКИХ

Cyfra 21-1

Cyfra 21-1 является фрагментом субъединицы цитокератина 19 и может быть измерен в сыворотке пациентов иммуно-радиометрическим анализом. Прогностическая информация, предоставляемая серологическим Cyfra 21-1, видимо, выше, чем маркера цитокератина 18 или тканевого полипептид-специфического антигена (TPS).

Другие исследователи продемонстрировали, что CEA и Cyfra 21-1 могут быть самыми чувствительными опухолевыми маркерами для НМКРЛ. Согласно нескольким заключениям, серологический уровень Cyfra 21-1 наиболее высок для плоскоклеточного рака, метастатической стадии рака легких и неудовлетворительного статуса выполнения; однако не все исследователи соглашаются с корреляцией между гистологией и серологическими уровнями Cyfra 21-1.

Ca 15-3

Эпизиалин или MUC-1 - трансмембранный гликопротеид на апикальной стороне нормальных железистых клеток. Он выявляется в большей части "влажного" эпителия, включая мочевой пузырь, молочную железу, желудок, поджелудочную железу, яичник и дыхательные пути. Опухоль теряет поляризацию клеток, а нормальная архитектоника ткани разрушается растущей неопластической тканью, позволяя MUC-1 поступать в кровоток, где он может быть измерен иммунологическими анализами. MUC-1 муцин, выявляемый тестом Ca 15-3 многослойной фиксации, был первым маркером, который коррелирует с ответом на лечение при раке молочной железы. Фактически, Ca 15-3 уровни повышены у 54-80% больных раком молочной железы, но они могут возрастать также и в случаях других неоплазм, например, при  карциномах легкого, яичника, матки, мочевого пузыря и кишечника. In vitro MUC-1 ингибирует опосредованную Е-кадгерином межклеточную адгезию к внеклеточному матриксу (ECM), которая стимулирует метастатический процесс. Предполагается, что экспрессия MUC-1 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) активируется в различных патогенных путях. При раке легких MUC-1 высоко коррелирует с аденокарциномой, неблагоприятным прогнозом и распространением опухоли.

Сегодня инцидент и роль патологических серологических уровней Ca 15-3 у больных раком легких, особенно аденокарциномой, не ясна.

Может наблюдаться корреляция между низкими уровнями Ca 15-3 и ответом на ингибиторы EGFR тирозинкиназы (ТКИ) у больных аденокарциномой легкого с чертами бронхиолоальвеолярной карциномы, однако возможная предиктивная роль Ca 15-3 нуждается в дальнейшем подтверждении.

Раковоэмбриональный антиген

CEA выявляется преимущественно в аденокарциномах, но не способен провести различия между НМКРЛ и МКРЛ. Видимо, в случае МКРЛ с нормальными серологическими NSE уровнями, CEA и плоскоклеточная карцинома (SCC)  также нормальны. Пока неясно, может ли CEA иметь прогностическое значение, особенно в отношении риска рецидива.

Ca 19.9

Для НМКРЛ чувствительность муцинов и среди них Ca 19.9. ниже, чем других опухолевых маркеров, однако их самая высокая концентрация найдена в аденокарциномах. Некоторые исследователи сообщили о прогностической полезности Ca 19.9. при этом заболевании, но эти наблюдения нуждаются в подтверждении.

Плоскоклеточная карцинома

SCC - опухолевый маркер с низкой специфичностью для рака легких, но с высокой ассоциацией для НМКРЛ, главным образом, плоскоклеточного гистотипа. Он используется для мониторинга НМКРЛ, хотя некоторые исследователи сообщают о его низкой эффективности для рутинного использования вследствие низкой чувствительности.

ТКАНЕВЫЕ МАРКЕРЫ

Тканевые биомаркеры важны для потенциального использования в варьировании терапии НМКРЛ пациентов наряду с организменными факторами.

Последние включают возраст, расу, потерю веса, статус выполнения, пол, сопутствующие болезни, социально-бытовые факторы. Все вместе они формируют персонифицированную терапию. Характеристики опухоли потенциально столь же важны как и организменные факторы; специфические гены и протеины могут быть важны в идентификации различных типов риска для выживаемости и других клинически релевантных исходов.

До сих пор их потенциальная роль включает преимущественно НМКРЛ; для МКРЛ никакой предполагаемый биомаркер с предиктивным или прогностическим значением не найден.

Excision repair cross-complementing-1

ERCC1 (Excision repair cross-complementing-1) ген играет ключевую роль в репарации ДНК после повреждения цисплатином. Он ответственен за 5’-инцизию, необходимую для удаления ДНК аддуктов, которые являются базисом платиновой цитотоксичности. Баланс между ДНК повреждением и ДНК репарацией диктует выжить или умереть опухолевой клетке после терапии цисплатином. ERCC1 мРНК уровни являются прогностическими после хирургической резекции НМКРЛ. ERCC1 мРНК уровни предсказывают хорошие ответ и выживаемость на цисплатиновую терапию.

Иммунохимическая позитивность для ERCC1 предсказывает неэффективность для адъювантной терапии на основе платины для НМКРЛ (данные International Adjuvant Lung Cancer trial). Пока спорно, как определять ERCC1 - иммуногистохимически или по мРНК уровню, или оба метода являются одинаково достоверными и надежными

RRM1

RRM1 представляет молекулярную мишень гемцитабина и является компонентом рибонуклеотид-редуктазы, необходимой для продукции дезоксинуклеотидов. Уровни RRM1 протеина в опухолевых образцах предсказывают ответ рака на терапию у больных НМКРЛ поздних стадий и леченных с гемцитабином.

BRAC1

Предполагается, что BRAC1 способствует чувствительности к апоптозу, вызванному антимикротубулярными препаратами (паклитакселом и винкристином), но вызывает резистентность к ДНК-повреждающим агентам (цисплатину и этопозиду). Паттерн экспрессии генов, вероятно, предсказывает выживаемость на резецированной стадии I. В частности, экспрессия BRCA1 мРНК сильно ассоциирована с ERCC1 и RRM1, но он - самый значимый прогностический маркер рецидива у больных НМКРЛ I и резецированной стадии.

Рецептор эпидермального фактора роста

Семья EGFR генов кодирует трансмембранные молекулы, которые вовлечены в развитие и прогрессирование рака. После связывания лиганда трансмембранный рецептор формирует гомо-или гетеродимеры, поглощается и аутофосфорилируется по тирозину в эндоплазматическом домене, таким образом инициируя каскад, который ведет к клеточной пролиферации, ангиогенезу, метастазированию и торможению апоптоза. EGFR ген часто экспрессируется в солидных опухолях и, в частности, в немелкоклеточном раке легких. В настоящее время соматические активирующие мутации в EGFR тирозинкиназных (ТК) доменах (экзоны 18-21) представляют главную молекулярную детерминанту клинического ответа на лечение с TKI, Гефитинибом или Ерлотинибом. Предполагается, что для пациентов с EGFR мутациями может быть более эффективна EGFR TKI терапия, чем химиотерапия; с другой стороны KRAS мутации, которые могут быть эксклюзивны от EGFR, ассоциированы с утратой ответа на лечение. Недавно были обнаружены мутации в киназном домене ERBB2 в небольшой части (2-4%) НМКРЛ. Наличие такой мутации может определять чувствительность к ТКИ. НМКРЛ опухоли, которые избыточно экспрессируют и EGFR, и HER2, более чувствительны к EGFR ТКИ относительно опухолей, которые избыточно экспрессируют EGFR, но являются HER2-негативными.

k-RAS

Соматические мутации k-RAS онкогена, видимо, представляют механизм de novo резистентности к EGFR ТКИ у больных с НМКРЛ и к анти-EGFR моноклональным антителам у больных с метастатическим колоректальным раком (мКРР). k-RAS мутации могут быть очень специфическим негативным прогностическим фактором для ответа на ТКИ терапию у пациентов с НМКРЛ поздних стадий и на анти-EGFR моноклональные антитела одни или в комбинации с химиотерапией у больных мКРР.

Вероятно, низкая чувствительность k-RAS мутаций для определения отсутствия ответа на ТКИ показывает, что существуют дополнительные механизмы резистентности к EGFR ингибиторам.