Синдром Нунан



Врожденный синдром Нунан является следствием стимуляции RAS-MAPK пути и характеризуется мультисистемным поражением

Синдром Нунан представляет собой аутосомно-доминантное, вариабельно экспрессируемое мультисистемное заболевание с предполагаемой распространенностью 1 случай на 1000-2500 человек. Впервые упомянул о нем Кобылинский в 1883 году.

Синдром Нунан

Болезнь описана Жаклин Нунан, сообщившей о девяти пациентах со стенозом клапана легочной артерии, малым ростом, гипертелоризмом, умеренным снижением интеллекта, птозом, крипторхизмом и скелетными нарушениями. Доктор Нунан, практиковавшая как детский кардиолог в университете Айовы, заметила, что у детей с редким типом порока сердца - стенозом клапана легочной артерии - часто наблюдались типичные физические аномалии в виде малого роста, крыловидной шеи, широко посаженных глаз и низко расположенных ушей. Мальчики и девочки поражались одинаково. Доктор Джон Опиц, бывший студент Нунан, первым ввел в употребление термин "синдромом Нунан" для характеристики состояния детей, у которых отмечались признаки, похожие на описанные Нунан. Позже Нунан написала статью "Гипертелоризм с фенотипом Турнера" и в 1971 году на Симпозиуме сердечно-сосудистых заболеваний название "синдром Нунан" стало официально признанным.

Патогенез

RAS-MAPK путь - очень важный путь сигнальной трансдукции, через который внеклеточные лиганды - определенные факторы роста, цитокины и гормоны - стимулируют клеточную пролиферацию, дифференцирование, выживаемость и метаболизм (рисунок 1). После связывания лиганда рецепторы на поверхности клеток фосфорилируются в местах их эндоплазматического региона. Это связывание задействует адаптерные протеины (например, GRB2), которые формируют конститутивный комплекс с факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (например, SOS), конвертирующих неактивный ГДФ- связанный RAS в его активную ГТФ-связанную форму. Активированные RAS-протеины затем активируют RAF-MEK-ERK каскад через ряд реакций фосфорилирования. В результате активированный ERK проникает в ядро для изменения транскрипции целевых генов и корректирует активность эндоплазматических мишеней для индукции адекватных кратковременных и длительных клеточных ответов на стимул. Все гены, вовлеченные в синдром Нунан, кодируют интегральные для этого пути протеины, и мутации, вызывающие болезнь, обычно усиливают сигнал, проходящий через этот путь.

Рисунок 1. RAS-MAPK сигнальный путь. Ростовые сигналы передаются с активированных фактором роста рецепторов к ядру. Мутации в PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS и RAF1 ассоциированы с синдромом Нунан, а мутации в SHOC2 и CBL ассоциированы с подобным синдрому Нунан фенотипом.
Рисунок 1. RAS-MAPK сигнальный путь. Ростовые сигналы передаются с активированных фактором роста рецепторов к ядру. Мутации в PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS и RAF1 ассоциированы с синдромом Нунан, а мутации в SHOC2 и CBL ассоциированы с подобным синдрому Нунан фенотипом.

Признаки и симптомы

Примерно у 10% больных наблюдается слуховой дефицит в низкочастотном диапазоне, вызванный перцептивной тугоухостью, и у 25% - в высокочастотном диапазоне. Они связаны, в частности, со структурными аномалиями внутреннего уха, включая аномалии височной кости.

Синдром Нунан - вторая по распространенности синдромная причина врожденного порока сердца, которую опережает лишь трисомия 21. Синдром проявляется несколькими сердечно-сосудистыми фенотипами. Наиболее распространенным является стеноз легочного ствола, часто с диспластическими клапанами– (50-60%), гипертрофическая кардиомиопатия (20%) и затем – дефект межпредсердной перегородки (6-10%), реже наблюдаются дефект межжелудочковой перегородки, стеноз периферического отдела легочного ствола, предсердно-желудочковый канал, аортальный стеноз, аномалии митрального клапана, сужение аорты и аномалии коронарных артерий. Гипертрофическая кардиомиопатия может быть легкой или тяжелой формы и наблюдается с пренатального до подросткого возраста. Почти 25% пациентов умирают вследствие сердечной недостаточности на первом году жизни, хотя частота внезапной смерти ниже, чем при семейной гипертрофической кардиомиопатии.

Электрокардиограммы часто показывают широкие QRS-комплексы с преимущественно негативным паттерном в левых грудных отведениях и отклонение электрической оси влево с гигантской Q-волной, иногда даже при нормальной структуре сердца и грудной стенки. С синдромом Нунан ассоциированы цереброваскулярные аномалии: артериовенозные мальформации, аневризмы, гипоплазия задних сосудов и болезнь моя-моя.

Возможна аномальная пигментация: множественные пигментные невусы, пятна кофе-с-молоком и лентиго. Часто наблюдаемый keratosis pilaris плеч и лица может препятствовать росту волос и бровей. Волосы часто густые и вьющиеся, хотя тонкие, редкие волосы также описаны.

Масса и рост при рождении обычно нормальны. Низкий рост - характерное проявление синдрома Нунан, хотя рост взрослых пациентов не всегда меняется. Поскольку пубертатный всплеск роста часто нарушается или задерживается, превалирование низкого роста при синдроме Нунан наиболее выражено во время пубертатного периода.

Кроме того, старение скелета задерживается. В поздние годы подросткового периода рост пациентов усиливается. У больных может наблюдаться недостаток гормона роста, нейросекреторная дисфункция и резистентность к гормону роста. Пациенты с PTPN11-ассоциированным синдромом Нунан часто имеют нормальные или немного повышенные концентрации гормона роста и низкие концентрации IGF1. Экспериментальные модели синдрома Нунан Ptpn11 демонстрируют активацию ERK в ответ на гормон роста - потенциальную причину низкого роста и многообещающую мишень для лечения. Динамика роста значительно улучшается при ERK1/2-ингибировании.

В 2007 году US Food and Drug Administration одобрило лечение низкого роста, вызванного синдромом Нунан, рекомбинантным гормоном роста человека в дозах до 0,066 мг/кг в сутки. Однако использование гормона роста при синдроме Нунан по-прежнему спорно. Данные трудно проанализировать из-за различия в протоколах исследования и в критериях исхода.

Начало пубертатного периода задержано у больных синдромом Нунан по сравнению с популяцией в целом; 35% мальчиков вступают в пубертатный период с 13,5-летнего возраста и 44% девочек - с 13-летнего. Взрослые могут подвергаться риску нарушения остеогенеза, ассоциированного с мужским гипо-эстрогенизмом и результирующей повышенной резорбцией костей. Большинство младенцев с синдромом Нунан имеют трудности с питанием, которые могут вести к задержке роста. Наблюдается плохое сосание материнской груди, удлиненное время кормления или рецидивирующая рвота; приблизительно 25% младенцев должны питаться через зонд в течение первых двух недель жизни или дольше. Гастроэзофагеальный рефлюкс также обычен. Эти симптомы исчезают у детей с самой тяжелой формой на 15-м месяце жизни. Зафиксированы нарушения ротации кишечника, его незрелая подвижность и задержка развития желудочно-кишечной моторики.

80% мальчиков с синдромом Нунан имеют одно- или двусторонний крипторхизм. Может наблюдаться дисфункция мужских гонад, вызванная нарушением функции клеток Сертоли, а не крипторхизмом. Фертильность женщин с синдромом Нунан не нарушена. У 10% пациентов с синдромом Нунан имеются аномалии почек, но большинство из них не нуждается в лечении.

Хотя младенцы с синдромом Нунан предрасположены к нескольким гематологическим аномалиям, включая временный моноцитоз, тромбоцитопению и миелопролиферативные заболевания, наиболее распространенными гематологическими нарушениями являются кровотечения вследствие дефектов коагуляции.

Лимфатические аномалии, обычно периферический лимфоидный отек, присутствуют примерно у 20% индивидуумов. Периферический лимфоидный отек может наблюдаться у младенцев и проходит в первые годы жизни, но он иногда возникает и в пубертатном или взрослом периоде. Реже наблюдаются водянка плода; пульмонарые, тестикулярные или кишечные лимфангиэктазии; хилезные выпоты в плевральную и брюшную полость; гипопластические лимфатические сосуды ног; аномальные лимфатические сосуды грудной клетки; аплазия или отсутствие грудного протока; гипопластические паховые и подвздошные лимфатические сосуды; лимфоидный отек мошонки или вульвы.

Множественные гигантоклеточные поражения ассоциированы с синдромом Нунан, вызванным мутациями в PTPN11 или SOS1. Пигментированный виллонодулярный синовит – пролиферативное синовиальное поражение суставов, сухожилий и сумки – часто наблюдается у больных синдромом Нунан. Приблизительно у 30% детей имеется спинальная деформация, и хирургическое вмешательство рекомендуется в двух из трех случаях. Также описаны деформация грудной клетки и широко расположенные соски (cubitus valgus и genu valgum).

Даже в самых тяжелых случаях интеллект может быть в пределах нормы с коэффициентом умственного развития (IQ) обычно в границах 70-120. Исследования когнитивных способностей больных синдромом Нунан выявили различные паттерны: у 60% индивидуумов может наблюдаться значительная разница между словесным и невербальным IQ, но без закономерности; может быть умеренное нарушение социального познания со специфическим дефицитом в распознавании эмоций, ведущее к алекситимии (неспособность экспрессировать эмоции вербально), изменения настроения, социальные проблемы, трудности с коммуникацией и с исполнительной функцией, синдром дефицита внимания (гиперактивность) и трудности с социальным взаимодействием. Интеллектуальные нарушения (IQ <70) встречаются приблизительно у 20%.

Больные синдромом Нунан предрасположены к ряду гематологических неоплазий, особенно в детстве, включая ювенильную миеломоноцитарную лейкемию, острую миелогенную лейкемию и В-лимфоцитарную острую лимфообластную лейкемию. Миелопролиферативные нарушения у больных синдромом Нунан и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия обычно не так ярко выражены, как у пациентов с ювенильной миеломоноцитарной лейкемией.

Эмбриональная рабдомиосаркома (двенадцатиперстной кишки, мочевого пузыря, мочевого протока, глазницы, влагалища и брюшной полости), как правило, ассоциирована с SOS1-герменативной мутацией. Могут наблюдаться и другие опухоли: гранулярноклеточная опухоль, пилоцитарная астроцитома, опухоль из клеток Сертоли в крипторхическом яичке, нейробластома, другие глиальные опухоли (ассоциированы с PTPN11-герминативной мутацией). Патогенные мутации PTPN11 ведут к пятикратному повышению риска развития рака. Описаны также случаи злокачественного мастоцитоза и злокачественной эпителиоидной ангиосаркомы.

У 95% больных наблюдается, по меньшей мере, одна типичная аномалия глаз: косоглазие, ошибки рефракции, амблиопия или нистагм. Две трети пациентов имеют поражения передней камеры глаза, включая катаракту, а 20% пациентов - изменения глазного дна, включая друзы и гипоплазию диска зрительного нерва, колобомы и миелиновые нервы.

Диагноз

Большинство характерных черт синдрома Нунан могут быть следствием обструкции или дисфункции лимфатической системы в период развития, включая ленточную шею и выступание трапециевидных мышц, крипторхизм, широко расположенные соски, низко расположенные и ротированные назад уши, гипертелоризм и птоз. Другие особенности синдрома Нунан включают врожденные пороки сердца, superior pectus carinatum с inferior pectus excavatum, задержку в развитии, низкий рост и лимфатические дисплазии. Черты лица, ассоциированные с синдрома Нунан, изменяются с возрастом (таблица 1, рисунок 2).

Таблица 1.Типичные черты лица у больных синдромом Нунан по возрастам

Лоб, лицо, волосы

Глаза

Уши

Нос

Рот

Шея

Новорожденный*

Высокий лоб, низкая линия роста волос в затылочной области

Гипертелоризм, наклонные книзу глазные щели, складка эпикантуса

-

Короткий и широкий, утопленный корень, вздернутый кончик

Глубоко утопленный губной желобок, высокие широкие пики красной каймы губ, микрогнация

Избыточная кожа на затылке

Грудной (2-12 месяцев)

Большая голова, высокий и выпирающий лоб

Гипертелоризм, птоз или толстые нависающие веки

-

Короткий и широкий, утопленный корень

-

-

Ребенок (1–12 лет)

Грубыми черты, вытянутое лицо

-

-

-

-

-

Подросток (12–18 лет)

Миопатическое лицо

-

-

Мостик высокий и тонкий

-

Очевидное формирование лент

Взрослый (>18 лет)

Отличительные черты лица утонченные, кожа кажется тонкой и прозрачной

-

-

Выпирающая носогубная складка

-

-

Все возрасты

-

Голубые и зеленые радужные оболочки, ромбовидные брови

Низкие, ротированные назад уши с толстыми складками

-

-

-

* Черты могут быть слабо выраженными или отсутствовать

Пренатальные черты неспецифические, но включают многогидрамнион, гидронефроз, плевральный выпот, отек, дефекты сердца, расширенные яремные лимфатические мешки, кистозную гигрому и повышенную прозрачность в затылочной области. Для плода с нормальными хромосомами синдром Нунан с затылочным отеком диагностируется примерно в 1-3% случаев в первом триместре и с кистозной гигромой – у 10% плодов, во втором триместре.

Рисунок 2. Пять генераций семьи с синдромом Нунан, вызванным мутацией SOS1. Различение черт лица становится более мягким с возрастом.
Рисунок 2. Пять генераций семьи с синдромом Нунан, вызванным мутацией SOS1. Различение черт лица становится более мягким с возрастом.
Таблица 2. Корреляции между генотипом и фенотипом в синдроме Нунан*

Сердечно-сосудистая система

Рост

Развитие

Кожа и волосы

Другое

PTPN11 (примерно 50%)

Более выражен стеноз легочного ствола; меньше - гипертрофическая кардиомиопатия и дефект межпредсердной перегородки

Более низкий роста; ниже концентрации IGF1

Пациенты с N308D и N308S имеют слабое снижение или нормальный интеллект

-

Больше выражен геморрагический диатез и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия

SOS1 (примерно 10%)

Меньше дефект межпредсердной перегородки

Более высокий рост

Меньше снижение интеллекта, задержка развития речи

Подобны сердечно-кожно-лицевому синдрому

-

RAF1 (примерно 10%)

Больше тяжелая гипертрофическая кардиомиопатия

-

-

Больше родимых пятен, лентиго, пятен кофе с молоком

-

KRAS (<2%)

-

-

Более тяжелая задержка когнитивного развития

Подобны сердечно-кожно-лицевому синдрому

-

NRAS (<1%)

-

*Проценты в круглых скобках - пропорция пациентов с синдромом Нунан, имеющих мутации.

Лечение и дифференциальный диагноз

Рекомендации по лечению синдрома Нунан описаны в таблице 3. Хотя характерные черты лица и другие осложнения, ассоциированные с подобными синдрому Нунан нарушениями, однотипны синдрому Нунан, мутации в двух других генах - SHOC2 и CBL - ассоциированы с дополнительными функциями и не наблюдаются при синдроме Нунан.

Таблица 3. Рекомендации по лечению

В период вынесения диагноза

Отдаленный период

Симптоматическое

Общие

Полное физикальное и неврологическое обследование; консультация медицинского генетика для подтверждения диагноза, возможно молекулярно-генетическое тестирование и генетическое консультирование

Ежегодное полное физикальное и неврологическое обследование; повторное генетическое тестирование при негативном генотипе или для мультисистемного исследования; генетическое консультирование подростков или молодых взрослых

Орхопексия в возрасте 1 год при крипторхизме; при наличии лимфоидного отека - обращение в специализированную клинику; при повышении внутричерепного давления – МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга; при подозрении на судороги - электроэнцефалограмма и направление к неврологу

Задежка развития

Мультидисциплинарная оценка развития

Ежегодный скрининг развития для детей в возрасте 5-18 лет

Тестирование у нейропсихолога, если скрининг выявил аномалии; раннее вмешательство, если задержка выявляется до трех лет; индивидуальный план обучения для детей в возрасте 5-18 лет с задержкой развития

Зубы

Первое обследование зубов в возрасте 1-2 года

Ежегодное обследование зубов

-

Рост и питание

График роста на кривых для синдрома Нунан

Графический рост на кривых для синдрома Нунан три раза в год до возраста 3 года, потом ежегодно

Обследование у гастроэнтеролога для выявления проблем питания или при рецидивах рвоты, или при свидетельстве отставания в росте без угрозы жизни; тестирование функции щитовидной железы при симптомах или признаках гипотиреоза

Сердечно-сосудистая система

Обследование сердца, электрокардиограмма, эхокардиограма

Наблюдение на основе начальных находок. Если начальное исследование не выявило патологии, повторное - каждые 5 лет

-

Зрение

Базовое обследование глаз

Повторные - каждые 2 года, чаще по показаниям

-

Слух

Базовое обследование слуха

Повторное при рецидивах воспаления среднего уха или задержке речи

Обследование у ЛОР-врача при рецидивах воспаления среднего уха или серозного отита; слуховые аппараты при сильном снижении слуха

Кровь

Полное количество кровяных телец с дифференцированием и протромбиновое или активированное частичное тромбопластиновое время

Полное количество кровяных телец с дифференцированием и протромбиновое или активированное частичное тромбопластиновое время, если при начальном скрининге возраст был 6-12 месяцев; дооперативно: полное количество кровяных телец с дифференцированием и протромбиновое или активированное частичное тромбопластиновое время, второй уровень (после консультаций с гематологом) концентрации фактора IX, XI и XII, фактор Виллебранда, агрегация тромбоцитов

Протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время, если наблюдается аномальная или стойкая кровоточивость, обращение к гематологу; полное количество кровяных телец с дифференцированием для спленомегалии; полное количество кровяных телец с дифференцированием и тестирование функции печени для гепатоспленомегалии

Почки

Ультразвук почек

-

-

Скелет

Клиническое обследование позвоночного столба с рентгенологией при необходимости

Повторное спинальное обследование ежегодно в подростковом возрасте; рентгенография и обследование врача-ортопеда при выявлении аномалий

-



Оставить комментарий




Авторизуйтесь если вы уже зарегистрированы
Новые комментарии