Нарушения менструальной функции (аменорея)

Введение

Нарушение менструального цикла по типу аменореи является симптомом различных поражений репродуктивной системы (РС). Частота ее в популяции среди женщин репродуктивного возраста составляет примерно 3,5%, а в структуре на­рушений менструальной и генеративной функции — 10-15%. Аменорея не самостоятельное заболевание, а является симптомом не только патологии различных уровней РС, но и других нейроэндокринных заболеваний, доброкачественных и злокачественных новообразований. Благодаря значительному прогрессу в области гинекологической эндокринологии, в настоящее время имеется возможность своевременного выявления уровня поражения при аменорее и проведения патогенетической терапии. Восстановление генеративной функции у больных с аменореей — сложная задача. Однако совершенствование методов вспомогательной репродукции позволяет решить и эту проблему.

• Первичная аменорея — отсутствие менструации в возрасте старше 16 лет.
• Вторичная аменорея — отсутствие менструации в течение 6 месяцев и более после периода регулярных или нерегулярных менструаций.

До настоящего времени отсутствует единая, общепринятая классификация аменореи, что связано с многообразием этиологических и патогенетических механизмов ее развития. Это создает значительные трудности для практических врачей, так как успешность терапии аменореи, прежде всего, зависит от установления ее причин. Широкое внедрение и доступность исследований гормонов крови в настоящее время позволяют решить эту задачу. Многие клиницисты и исследователи предлагали классифицировать аменорею по уровню гипофизарных гонадотропинов крови: гипогонадотропная, гипергонадотропная и нормогонадотропная. Эта классификация была подвергнута критике, так как в ней не выделяется основное заболевание, а следовательно, лечение приобретает симптоматический характер. Было предложено выделение различных форм аменореи в зависимости от преимущественного уровня поражения того или иного звена нейроэндокринной системы. В соответствии с этим выделяют гипоталамо-гипофизарную, яичниковую и маточные формы аменореи, а также аменорею, обусловленную патологией надпочечников, щитовидной железы, наличием экстрагенитальных заболеваний. Эта классификация находит больше сторонников, хотя и не является совершенной.

• Первичная аменорея встречается гораздо реже, чем вторичная, и составляет около 8-10% в структуре аменореи.

Первичная аменорея — отсутствие менструации в возрасте старше 16 лет — часто сочетается с признаками задержки полового развития (ЗПР), т. е. с отсутствием или резким недоразвитием вторичных половых признаков. Реже первичная аменорея сочетается с наличием всех других признаков полового созревания: нормальным развитием молочных желез, половым и подмышечным оволосением. Эти клинические различия позволяют выделить две формы первичной аменореи:

• с ЗПР, т. е. с нарушением развития вторичных половых признаков;
• без ЗПР, т. е. без такового нарушения.

Эти две формы имеют различный патогенез и гормональную характеристику.

• Вторичная аменорея возникает после периода нормального или нарушенного менструального цикла. При этой форме аменореи нарушения развития вторичных половых признаков не наблюдается, поскольку пубертатный период протекает в соответствующих норме возрастных пределах — 12-16 лет.

В отличие от первичной, вторичная аменорея нередко составляет до 75% в структуре аменореи. Вторичная аменорея является частым, если не постоянным симптомом гормональных нарушений функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гиперпролактинемии. На долю вторичной аменореи при нарушениях гормональной функции названных эндокринных желез приходится более 50%. Эти формы будут описаны в соответствующих разделах.

Симптомы первичной аменореи

1. Первичная аменорея с задержкой полового развития;

Пороки развития гонад;

• Дисгенезия гонад;
• Синдром тестикулярной феминизации.

Нарушения функции гипоталамо- гипофизарной системы;

• Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы;
• Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Первичная аменорея без задержки полового развития;

Пороки развития матки и влагалища;

• Атрезия гимена или части влагалища;
• Аплазия матки.

Симптомы вторичной аменореи

• Травматические повреждения и заболевания шейки и тела матки;

1. Атрезия цервикального канала;
2. Внутриматочные синехии (синдром Ашермана).

• Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы;

1. Аменорея на фоне потери массы тела;
2. Психогенная аменорея.

• Вторичная аменорея неуточненного генеза:

1. Синдром резистентных яичников;
2. Синдром истощения яичников;
3. Синдром гиперторможения яичников.

Принципы обследования при аменорее

В первую очередь, необходимо иметь четкие представления о том, когда нужно начинать обследовать девушек при отсутствии менструации, для чего необходимо знание последовательности развития вторичных половых признаков. Предлагаются следующие критерии первичной аменореи:

• отсутствие менархе в возрасте старше 16 лет;
• отсутствие признаков полового созревания (молочных желез, полового оволосения) в возрасте 14 лет и старше;
• отсутствие менархе в течение 3 лет и более от начала появления и развития вторичных половых признаков;
• несоответствие показателей роста и массы тела хронологическому возрасту (или несоответствие биологического возраста календарному).

При обследовании больных следует подробно изучить семейный анамнез, поскольку аменорея, особенно первичная, часто является наследственно обусловленной.

Необходимо также получить сведения о перенесенных заболеваниях (нейроинфекции, интоксикации, лучевое воздействие, операции, травмы). Очень важными анамнестическими данными являются перенесенные физические перегрузки, психические стрессы, конфликты в семье, школе и особенно соблюдение косметической диеты, о чем, как правило, сами пациентки не упоминают. У матери обследуемой девочки выясняется течение беременности, ее осложнения, воздействие вредных факторов в первом триместре, родовые травмы, болезни в детском возрасте. При тщательном изучении анамнеза уже можно составить предварительное представление о возможном уровне поражения репродуктивной системы.

При беседе с пациенткой очень важно оценить ее психоэмоциональное состояние. Этих больных часто беспокоят головные боли, головокружения и другие вегетативно-сосудистые и обменно-эндокринные симптомы.

При осмотре определяется тип телосложения, особенности морфотипа свидетельствуют о влиянии вредных факторов в препубертатном или пубертатном периоде. Телосложение может быть женского типа, мужского, интерсексуального, евнухоидного, а также диспластичное, которое характерно для больных с дисгенезией гонад. Степень развития подкожно-жировой клетчатки может быть различная. При гипоталамических формах аменореи часто наблюдаются ожирение с отложением жировой ткани на животе, плечевом поясе, отеки, полосы растяжения. И, наоборот, при аменорее на фоне потери массы тела или нервной анорексии отмечается дефицит массы тела, с уменьшением количества жировой ткани. Важно оценить степень развития вторичных половых признаков: полового оволосения, молочных желез и их соответствие возрасту. При гинекологическом исследовании определяется состояние половых органов, выявляются аномалии их развития, признаки вирилизации, степень эстрогенной насыщенности.

Таким образом, уже при первом осмотре на основа­нии данных анамнеза, жалоб и объективного обследования можно предположить уровень поражения РС.

Методы исследования аменореи

Прежде всего, необходимо исключить опухоли РС. С этой целью успешно используют УЗИ, рентгеногра фию и компьютерную томографию (КТ) или ядерно-магнитный резонанс (ЯМР).

УЗИ дает картину матки и яичников. Современная эхоскопическая техника позволяет определить форму и размеры дисгенетичных гонад, а при наличии яичников — размеры фолликулов. Толщина эндометрия косвенно свидетельствует о степени дефицита эстрогенов. При трансвагинальной эхографии выявляются аплазия или пороки развития матки. Гормональные исследования играют важную роль в дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма, а также применяются для исключения гиперпролактиновой аменореи, которая нередко имеет опухолевый генез. Исследование гормонов крови и их метаболитов является важным диагностическим критерием при аменорее, связанной с патологией надпочечников и щитовидной железы.

Генетическое исследование с определением кариотипа и полового хроматина обязательно при наличии высоких уровней гонадотропинов у больных с первичной аменореей.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) и реоэнцефалография (РЭГ) информативны для дифференциальной диагностики органических и функциональных нарушений диэнцефальных структур мозга.

Гистероскопия с биопсией эндометрия показана при маточных формах вторичной аменореи.

Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз яичниковых форм аменореи, а также пороков развития матки. По показаниям привлекают смежных специалистов — невропатологов, психиатров, эндокринологов, терапевтов и др.

Первичная аменорея с задержкой полового развития

• Пороки развития гонад;

1. Дисгенезия гонад;
2. Синдром тестикулярной феминизации.

• Нарушения функции гипоталамо- гипофизарной системы;

1. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы;
2. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы.

Формы дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад (ДГ) — наиболее частая причина первичной аменореи на фоне отсутствия вторичных половых признаков (составляет 30% в структуре первичной аменореи). ДГ относится к врожденной патологии, при которой отсутствует функционально активная гормонопродуцирующая ткань яичников. В результате дефицита эстрогенов по принципу обратной связи увеличивается синтез и выделение гонадотропинов. Поэтому эту форму аменореи относят к гипергонадотропным.

Причина возникновения. Как известно, для развития яичников необходимо наличие двух половых Х-хромосом. Женский кариотип обозначается 46ХХ, а мужской — 46ХУ.

В ходе мейотического деления половых клеток возможно возникновение аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в оплодотворенную яйцеклетку попадает патологический набор хромосом. Хромосомные дефекты могут быть количественные: отсутствие одной хромосомы (моносомия 45Х), удвоение или утроение числа хромосом (47 XXX или 47 XX У-полисомия). Возможно образование мозаичных наборов хромосом, когда различные клоны клеток имеют различный набор хромосом. Может быть структурный дефект хромосом, например потеря части хромосомы — делеция; перенос части хромосомы на другую — транслокация и т. д.

В результате различных аномалий половых хромосом нормального развития гонады не происходит. Кроме того, в Х-хромосоме находятся гены, детерминирующие не только развитие яичников, но и рост тела в длину. Выпадение этих фрагментов Х-хромосомы приводит к низкорослости. Поэтому возможны различные клинические формы дисгенезии гонад.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шершевского-Тернера.

Для этой формы характерен кариотип 45Х.

Клиническая картина характеризуется специфическим внешним видом (фенотип Шершевского -Тернера), низким ростом (не более 150 см), диспластичным телосложением (короткая шея с низкой линией роста волос, кожные складки от сосцевидных отростков до акромиальных, микрогнатия и высокое нёбо, низко расположенные ушные раковины, вальгусная деформация логтевых и коленных суставов). Кроме того, может быть аномалия прикуса, косоглазие, щитовидная грудная клетка. У 38% больных встречаются аномалии почек и мочеточников, у 16% — пороки развития сердечно-сосудистой системы. Половое оволосение скудное, молочные железы и матка резко гипопластичны, т. е. имеется выраженный генитальный инфантилизм. По данным УЗИ, гонады имеют вид соединительнотканных тяжей длиной 1-1,5 и шириной 0,3-0,5 см. При гистологическом исследовании в них обнаруживаются элементы стромы, гилусные клетки, редко — единичные примордиальные фолликулы, ооциты отсутствуют.

Диагностика не представляет трудности в связи с типичным внешним видом пациенток. Диагноз подтверждается данными УЗИ, а также гормональными исследованиями, которые выявляют характерное резкое повышение уровня гонадотропинов, особенно ФСГ. Генетическое исследование, включающее определение полового хроматина в буккальных мазках и кариотипа, обнаруживает отсутствие полового хроматина и типичный кариотип — 45Х.

Стертая форма дисгенезии гонад:

Эта форма характеризуется вариабельностью клинических проявлений.

Кариотип имеет мозаичный характер — 45Х/46ХХ. Помимо мозаичного кариотипа могут быть другие варианты хромосомных аберраций: деления длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изо-хромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой.

Клиническая картина зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клона клеток. Чем выше процент клона клеток с кариотипом 45Х, тем больше больные по внешнему виду и клинической картине заболевания похожи на пациенток с синдромом Шершевского-Тернера. Соответственно, при превалировании нормального клона с кариотипом 46ХХ клиническая картина может характеризоваться нормальным морфотипом, спонтанным развитием вторичных половых признаков и даже спорадическими самостоятельными менструациями. Но в любом случае имеет место генитальный инфантилизм, повышенный уровень гонадотропинов и УЗИ-признаки дисгенетичных гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад:

Для этой формы характерен кариотип 46ХХ или 46ХУ (синдром Свайера).

Клиническая картина имеет особенности: внешний вид больных характеризуется нормальным ростом, соматические дисплазии отсутствуют, морфотип может быть евнухоидным или интерсексуальным с умеренно выраженным гирсутизмом (при синдроме Свайера), вторичные половые признаки недоразвиты на фоне выраженного генитального инфантилизма. Гонады — в виде соединительнотканных тяжей, а при синдроме Свайера — с элементами тестикул, которые могут озлокачествляться.

Интерес представляют случаи чистой формы дисгенезии гонад при кариотипе 46ХХ. Причины возникновения этой формы окончательно не установлены. Описание семейных случаев заболевания свидетельствует о наследственной природе чистой формы дисгенезии гонад. Поэтому данную патологию относят к моногенным мутациям.

Диагностика основывается на данных клинической картины, основным в которой является выраженный половой инфантилизм, на эхоскопических признаках дисгенетичных гонад, высоких уровнях гонадотропинов, на определении кариотипа и отсутствия полового хроматина. Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз.

Смешанная форма дисгенезии гонад:

Для этой формы характерен мозаичный кариотип с обязательным присутствием У-хромосомы или ее участка. Наиболее часто встречается кариотип 45Х/46ХУ.

Клиническая картина характеризуется вариабельностью, обусловленной превалированием того или иного клона клеток. Морфотип, как правило, интерсексуальный, с умеренно выраженным гирсутизмом, возможны соматические дисплазии и внешнее сходство с синдромом Шершевского-Тернера. Для наружных половых признаков характерны элементы вирилизации — гипертрофия клитора, оволосение по мужскому типу, редко с персистенцией урогенитального синуса, что обусловлено наличием У-хромосомы. Вторичные половые признаки недоразвиты, матка резко гипопластична. При лапароскопии с биопсией гонад всегда выявляются элементы тестикулярной ткани типа клеток Лейдига и Сертоли, а также недифференцированные половые клетки гоноциты. В пубертатном возрасте часто развиваются опухоли гонад комбинированного строения с элементами стромы полового тяжа и половых клеток типа гонадобластомы, эмбриональной карциномы. Опухоли такого строения выявляются у 75% больных в возрасте до 25 лет. При этом в клинической картине прогрессируют признаки вирилизации, что обусловлено гормонально-активной андрогенсекретирующей опухолью.

Диагностика основывается на особенностях клинической картины, характеризующейся элементами вирилизации на фоне генитального инфантилизма, УЗИ-признаков дисгенетичных яичников, лапароскопии с биопсией гонад. Обязательным является определение кариотипа, при котором выявляется наличие У-хромосомы.

Диагностика дисгенезия гонад

Различные формы дисгенезии гонад обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются особенностями клинической картины. Но для всех форм данной патологии имеются общие диагностические критерии. К ним относятся:

• первичная аменорея;
• отсутствие или резкое недоразвитие вторичных половых признаков, генитальный инфантилизм;
• УЗИ-признаки дисгенетичных гонад;
• высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, соответствующий постменопаузальному возрасту;
• кариотип с аномальным набором половых хромосом, отсутствие или значительное снижение полового хроматина;
• отрицательная проба с гестагенами, но положительная с эстрогенами и гестагенами;
• гонады в виде соединительнотканных тяжей с элементами яичников (примордиальные фолликулы) или тестикул.

Лечение дисгенезия гонад

Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в кариотипе У-хромосомы. В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии У-хромосомы, необходимо их оперативное удаление. В настоящее время это производится с минимальным инвазивным вмешательством при лапароскопии.

Техника операции:

Через 5 мм канал в брюшную полость низводят скользящую петлю Редера и подводят ее к гонаде. Щипцы проводят сквозь петлю, захватывают ими яичник (гонаду) и, потягивая на себя, натягивают мезовариум. Петлю надевают на мезовариум и плотно затягивают ее с помощью аппликатора. Таким же образом на мезовариум, дистальнее от гонады, натягивают еще две петли и плотно затягивают их. Яичник (гонаду) отсекают ножницами с изогнутыми браншами и удаляют из брюшной полости целиком или по частям, в зависимости от его величины. Культю коагулируют.

При отсутствии в кариотипе У-хромосомы или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ), направленная на:

• феминизацию фигуры, развитие полового оволосения, молочных желез, матки;
• подавление уровня гонадотропинов;
• циклические изменения в эндометрии с менструальноподобной реакцией;
• профилактику эстрогендефицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний);
• социальную адаптацию.

Заместительная гормональная терапия обычно начинается с применения эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 мг. в день или натуральные эстрогены (прогинова, эстрофем) по 1-2 таблетки в день в течение 21 дня. Такая терапия проводится в течение 2-3 циклов, в дальнейшем переходят к терапии эстрогенами и гестагенами.

Из гестагенов применяют дюфастон по 20 мг., утрожестан 200 мг., провера 20 мг., норколут 5-10 мг. в день с 21-го по 26-й день условного менструального цикла.

После 25 лет можно назначать КОК, предпочтительнее трехфазные, имитирующие физиологические колебания гормонов яичников в организме (трирегол, тризистон, триквилар).

После 35 лет целесообразнее назначать натуральные эстрогены в сочетании с гестагенами, т. е. препараты, применяемые для ЗГТ в постменопаузе (фемостон, дивина и другие).

Гормональная терапия проводится длительное время, практически пожизненно, поэтому каждые полгода желательно делать перерыв на 1-2 месяца с назначением гепатопротекторов, витаминов.

Прогноз для жизни и здоровья при проведении ЗГТ благоприятный.

Восстановление генеративной функции весьма сложно, но возможно с использованием методов вспомогательной репродукции путем экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона в матку после подготовки эндометрия к имплантации.

Профилактика представляет определенные трудности, учитывая генетически обусловленную природу данной патологии.

Первичная аменорея без задержки полового развития

Пороки развития матки и влагалища.

Атрезия гимена или части влагалища:

Причина возникновения. Данный порок развития возникает в результате нарушения канализации нижнего отдела урогенитального синуса в период внутриутробного развития. Причины изучены недостаточно.

Клиническая картина. При атрезии гимена или части влагалища пациентки жалуются только на циклические боли внизу живота. Эти боли связаны с нарушением оттока менструальной крови и формированием гематокольпоса, скоплением крови в матке и трубах. При несвоевременной коррекции данного порока имеется риск развития наружного эндометриоза в результате ретроградной менструации.

Диагностика. Данный порок развития легко устанавливается при гинекологическом исследовании и эхографии малого таза.

Лечение. Хирургическое лечение атрезии гимена заключается в рассечении гимена (или поперечной перегородки), что нормализует менструальную, а в дальнейшем генеративную функцию. Более сложными являются операции по восстановлению частично атрезированного влагалища.

Аплазия матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера):

Аплазия матки часто сочетается с аплазией влагалища. Точно установлено, что в яичниках происходят нормальный фолликулогенез, овуляция и образование желтых тел. Это было доказано хирургами во время лапаротомии этим пациенткам, которую производили при операции кольпопоэза.

Клиническая картина. Пациентку беспокоит только отсутствие менструации. Важно помнить, что у 40% пациенток имеются пороки мочевыделительной системы.

Диагностика. При гинекологическом исследовании диагноз не представляет сложности в случае аплазии влагалища и матки. При аплазии только матки имеется нижняя треть слепо заканчивающегося влагалища, что подтверждается при вагиноскопии. УЗИ окончательно подтверждает диагноз, при этом определяются нормальных размеров яичники и отсутствие матки. Гормональные исследования малоинформативны: уровни гонадотропинов и половых стероидов — в пределах возрастных нормативов и циклически изменяются. Лапароскопия проводится не только с целью подтверждения диагноза, но и на этапах проведения хирургического лечения — кольпопоэза из тазовой брюшины или сигмовидной кишки. После пластической операции возможна половая жизнь. Генеративная функция возможна с помощью вспомогательных репродуктивных технологий с использованием суррогатной матки.

Необходимо помнить, что отсутствие матки при первичной аменорее бывает только в двух случаях:

• при синдроме Майера-Рокитанского-Кюстнера (кариотип женский 46ХХ);
• при синдроме тестикулярной феминизации (кариотип мужской 46ХУ).

Основным дифференциально-диагностическим критерием является определение кариотипа, который в последнем случае носит мужской характер (46ХУ).

Необходимо запомнить, что:

1. Первичная аменорея без ЗПР является результатом пороков развития, формирующихся на ранних этапах эмбриогенеза.
2. Диагностика причин аменореи основана на знании основ эмбриогенеза.
3. Терапия имеет паллиативный характер: не устраняя причины аменореи, пациенток адаптируют к условиям жизни в соответствии с ее женским фенотипом.

Синдром тестикулярной феминизации

С известным допущением к дисгенезии гонад можно отнести синдром тестикулярной феминизации (СТФ), поскольку термин «дисгенез» означает нарушение развития. Правда, при СТФ нарушается развитие не яичников, а тестикул.

Причина возникновения . Эта патология обусловлена структурным дефектом У-хромосомы. В результате тестикулы не способны к сперматогенезу и синтезу достаточного количества тестостерона. Практически отсутствует фермент 5α-редуктаза, превращающая тестостерон в биологически более активный дигидротестостерон. Но сохранена способность к образованию эстрогенов из андрогенов (процесс ароматизации тестостерона не нарушен). В результате этих процессов в ходе эмбрионального развития формируются наружные половые органы по нейтральному, женскому фенотипу: неполноценное укороченное влагалище, заканчивающееся слепо, матка — в виде мышечного валика или вообще отсутствует. Гонады расположены у стенок таза или (чаще) в паховых каналах и толще больших половых губ.

СТФ относится к редким формам ложного мужского гермафродитизма с неполноценными тестикулами, отсутствием матки и влагалища при мужском наборе хромосом 46ХУ.

Частота этого нарушения развития составляет 1 на 15 000 новорожденных.

Клиническая картина характеризуется описанными выше нарушениями развития наружных и внутренних половых органов, а также отсутствием полового и подмышечного оволосения. Молочные железы развиты правильно или гипопластичны. Их развитие происходит в результате достаточного образования эстрогенов из тестостерона, секретируемого неполноценными тестикулами.

Диагностика. Трудности в диагностике возникают только в том случае, если врач не знает о существовании такой патологии.

Для подтверждения диагноза определяют кариотип (46ХУ), половой хроматин, который отсутствует или резко снижен (менее 6%).

Определяется локализация гонад (паховые каналы, большие половые губы или полость таза).

Гормональные исследования не информативны.

Лечение. Обязательным этапом лечения является удаление неполноценных тестикул, поскольку более чем в 30% случаев в них развиваются злокачественные опухоли типа гонадобластомы. Как правило, необходимо формирование искусственного влагалища (кольпопоэз) из тазовой брюшины.

Пациентки с СТФ имеют чисто женскую психосоциальную ориентацию. После удаления гонад обязательно проводится длительная ЗГТ для профилактики атрофических изменений в урогенитальной, костной, сердечно-сосудистой системах. Можно применить КОК или препараты натуральных эстрогенов, используемые для лечения постменопаузальных нарушений.

Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной систем

Эта группа ЗПР объединяет нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) функционального и/или органического характера. Эти формы аменореи характеризуются низким содержанием гонадотропинов (менее 6 МЕ/л для ЛГ и ФСГ) и отсутствием циклической их секреции.

Данная форма аменореи может быть следствием недостаточного питания, хронических инфекций и интоксикаций, заболеваний почек, печени, анемии и проявлением другой патологии.

Конституциональная форма первичной аменореи. Около 10% среди прочих причин ЗПР составляет так называемая конституциональная форма ЗПР, часто наследственно обусловленная. Это форма первичной аменореи, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки: развитие молочных желез, полового оволосения и менархе начинается в возрасте старше 16 лет. Такое отсроченное половое созревание характерно для народов, населяющих северные регионы, носит конституциональный характер, что связано, очевидно, с климатическими, алиментарными факторами, и имеет наследственную природу.

Конституциональная форма первичной аменореи лечения не требует. Следует исключить другие возможные причины аменореи. Наиболее информативно для диагностики определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) крови, уровень которых соответствует пубертатному возрасту. Важное диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографической картине костей кистей, запястья и нижней трети предплечья. При этой форме ЗПР костный возраст на 2-4 года отстает от календарного.

Изолированная гонадотропная недостаточность. К функциональным нарушениям ГГС относят и особую форму ЗПР, при которой обнаруживают только изолированную гонадотропную недостаточность. Патогенез данной патологии до конца не изучен, не исключена ее генетическая обусловленность. Клиническая картина характеризуется евнухоидным телосложением, недоразвитием наружных и внутренних половых органов. При гормональном исследовании обнаруживают низкий уровень гонадотропинов. При УЗИ яичники уменьшены в размерах, с мелкими фолликулами. При гистологическом исследовании — фолликулы на стадии примордиальных и преантральных.

Лечение функциональных нарушений ГТС — заместительная гормональная терапия препаратами половых стероидов. Восстановление репродуктивной функции возможно только с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО). Заместительная гормональная терапия необходима для развития вторичных половых признаков и менструальных выделений, которые положительно влияют на психику женщины, подтверждая ее полноценность. Кроме того, ЗГТ ликвидирует проявления дефицита эстрогенов в сердечно-сосудистой и костной системах.

Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:

Краниофарингиома. Среди органических причин самой частой является краниофарингиома — опухоль, развивающаяся из ткани ножки гипофиза. Опухоль доброкачественная, часто подвергается кальцинозу, что облегчает ее диагностику на рентгенограмме черепа. Опухоль располагается супраселлярно.

Клиническая картина  характеризуется сильными головными болями, неврологической симптоматикой.

Лечение оперативное.

Синдром Каллмана:

К редким формам органической патологии ГГС относится синдром Каллмана — сочетание первичной аменореи с аносмией, т. е. неспособностью вопринимать запахи. Эта патология обусловлена нарушениями гипофизотропной зоны гипоталамуса, в структурах которой секретируется ГнРГ, и, следовательно, гонадотропная недостаточность гипофиза имеет вторичный характер. На аутопсии при исследовании мозга была обнаружена полная или частичная агенезия обонятельной луковицы. Синдром аносмии-аменореи был описан Каллманом в 1944 г. и назван ольфакто-генитальной дисплазией. Исследования эмбриогенеза мозга показали, что нейроны гонадотропных рилизингов развиваются в обонятельной доле и оттуда мигрируют в передние отделы гипоталамуса в ходе роста и развития подкорковых структур мозга. Это объясняет странное на первый взгляд сочетание аменореи с аносмией.

Данная патология обусловлена генетически. Дефектный ген локализуется в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рециссивно.

Клиническая картина характеризуется инфантилизмом наружных и внутренних половых органов, отсутствием вторичных половых признаков и, как было отмечено, аносмией. Последнее облегчает диагностику.

Лечение — заместительная гормональная терапия. Хотя диагностика таких форм первичной аменореи и ЗПР не представляет трудности, установление причин нарушения функции ГГС достаточно сложно.

Все описанные формы клинически однотипны и характеризуются евнухоидным телосложением, значительным недоразвитием наружных и внутренних половых органов, существенным недоразвитием или отсутствием вторичных половых признаков. При гормональных исследованиях определяются низкие уровни гонадртропинов. Поэтому все эти формы первичной аменореи и ЗПР называют гипогонадотропными, в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для которых характерен гипергонадотропизм. Содержание эстрогенов в крови резко снижено. При УЗИ размеры яичников уменьшены за счет отсутствия полостных фолликулов, в строме содержатся в основном примордиальные и преантральные фолликулы. Выяснению причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и аносмия.

Гормональные пробы позволяют уточнить степень «заинтересованности» гипофиза. Так, например, увеличение уровня гонадотропинов после введения препаратов-агонистов ГнРГ свидетельствует о резервных возможностях гипофиза. Повышение уровня эстрадиола после введения гонадотропных препаратов — свидетельство потенциальной активности яичников.

Травматические повреждения шейки и тела матки

Атрезия цервикального канала:

Отсутствие менструаций является следствием травматичных внутриматочных манипуляций, выскабливания, при которых повреждается базальная мембрана эндоцервикса.

Клиническая картина. Клиническим признаком этой патологии является прекращение менструаций после аборта, диагностического выскабливания, удаления полипов цервикального канала и других манипуляций. Важный клинический симптом — циклические боли вследствие нарушения оттока менструальной крови.

Диагностика. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, клинической картины и УЗИ, проведенного при болях и выявляющего расширение полости матки и скопление в ней жидкости.

Лечение. Восстановление проходимости цервикального канала при зондировании, которое можно проводить амбулаторно.

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана):

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана) — следствие частых, грубых выскабливаний или эндометритов. Заподозрить эту патологию можно на основании анамнеза.

Клиническая картина. В отличие от атрезии цервикального канала, циклических болей при внутриматочных синехиях пациентки не отмечают.

Частой ошибкой практических врачей является поиск эндокринных нарушений при аменорее после аборта. В подобных случаях прежде всего следует исключить наличие синехии.

Диагностика. Уровень половых и гонадотропных гормонов — в пределах нормы, поэтому эту форму аменореи называют нормогонадотропной.

Данные трансвагинальной эхографии позволяют заподозрить Внутриматочные синехии.

Важное диагностическое значение имеет отрицательная проба с эстрогенами и гестагенами. При гистероскопии и гистеросальпингографии выявляется типичная картина внутриматочных синехии.

Лечение. Лечение хирургическое, заключается в рассечении спаек при гистерорезектоскопии.

При подозрении на инфекционный генез синдрома Ашермана (по данным анамнеза) производится выскабливание с последующим бактериологическим и микробиологическим исследованием. После рассечения внутриматочных синехии проводится антибактериальная терапия и в течение 3 месяцев циклическая гормональная терапия: эстрогены с 5-го по 15-й день цикла, гестагены с 16-го по 26-й день цикла. КОК применять не следует, так как они препятствуют пролиферации эндометрия.

Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы при аменореи

Аменорея на фоне потери массы тела:

В структуре вторичной аменореи среди подростков эта патология составляет до 25%. Очень часто эмоционально неустойчивые девушки 14-18 лет соблюдают косметическую низкокалорийную диету для достижения «идеальной фигуры». Помимо диеты, для усиления эффекта многие пациентки используют медикаментозные средства (диуретки, аноректики), очистительные клизмы, прибегая даже к искусственно вызываемой рвоте, а также физические нагрузки. Оценить границу между небольшой потерей массы тела, которая не отражается на состоянии здоровья, и началом заболевания практически невозможно, так как патологические изменения на фоне голодания развиваются постепенно, а хорошее самочувствие сохраняется длительное время. Кроме того, реакция организма на похудание индивидуальна, и даже небольшая потеря массы тела (снижение на 3-10%) может привести к началу заболевания.

Причина возникновения. Патогенетические механизмы развития вторичной аменореи на фоне потери массы тела связаны с нарушением нейромедиаторного обмена ЦНС с уменьшением выделения ГнРГ. Определенную роль играет уменьшение количества жировой ткани. Установлено, что первая менструация приходит при определенном количестве жировой ткани - 17% от веса тела, а для нормального становления менструальной функции этот процент еще выше — 22%. Быстрая потеря 10-15 % жировой ткани не только в период пубертата, но и в постпубертатном периоде приводит к резкому прекращению менструаций.

Клиническая картина. Вторичная аменорея — один из самых заметных признаков начала заболевания при соблюдении косметической диеты, что и заставляет девушек обратиться именно к гинекологу. Однако это только признак общего заболевания, связанного с голоданием. Пациентки тщательно скрывают от врача факт соблюдения ими косметической диеты и голодания. Поэтому часто назначается неправильное лечение, в основном направленное на нормализацию менструального цикла с помощью эстроген-гестагенных препаратов, усугубляющих торможение гонадотропной секреции.

Для этих пациенток характерны отличная учеба в школе, занятия различными видами спорта, сильный, волевой характер, лидерство в коллективе. Толчком к соблюдению косметической диеты часто служат стресс, нейроинфекции, нетактичное замечание окружающих относительно дефекта фигуры или незначительной полноты. При потере массы тела на 5-18% резко прекращаются менструации, без периода олигоменореи. На фоне продолжающейся потери массы тела нарастают симптомы голодания — брадикардия, гипотония, гипогликемия, гипотермия, гастрит, запоры. Конфликты, возникающие в семье по поводу того, что родители заставляют молодых девушек нормально питаться, вызывают у них раздражительность, плаксивость, бессонницу, агрессивные или депрессивные состояния. В дальнейшем развивается кахексия с полной потерей аппетита и отвращением к еде. Эта симптоматика очень сходна с психическим заболеванием — нервной анорексией. Некоторые психиатры полагают, что аменорея на фоне потери массы тела является начальной стадией шизофрении, требующей лечения под наблюдением психоневролога.

При осмотре обращает на себя внимание резкое уменьшение подкожно-жировой ткани, снижение массы тела. Телосложение — женского типа. Вторичные половые признаки развиты нормально. При гинекологическом исследовании отмечается гипоплазия матки, сухость слизистых вульвы и влагалища.

Диагностика . Диагноз аменореи на фоне потери массы тела может быть поставлен в поликлинических условиях на основании следующих критериев:

• соблюдение косметической диеты (выясняется при активном врачебном опросе),
• хронологическое совпадение потери массы тела и наступления аменореи.

Гормональные исследования характеризуются снижением ЛГ, ФСГ, Е₂. При последовательном проведении гормональных проб выявляются резервные возможности различных уровней репродуктивной системы. Гестагеновая проба может быть положительная или отрицательная, что зависит от длительности аменореи. Проба с эстрогенами и гестагенами всегда положительная. Кломифеновая проба может быть положительная или, при длительном голодании, отрицательная. Проба с аналогами ГнРГ свидетельствует о сохраненной функции гипофиза, а проба с гонадотропинами (пергонал) способствует нормальному росту и созреванию фолликулов, т. е. адекватной реакции яичников на стимуляцию.

Лечение. Лечение во многом определяется психоэмоциональным состоянием пациентки. Необходимо убедить девушку в том, что у нее основная причина заболевания — потеря массы тела. Следует помнить, что упорный отказ от пищи может быть первым симптомом юношеской шизофрении. Поэтому показана консультация психиатра. Из психотропных средств можно рекомендовать настой валерианы, пустырника и другие. Эффективно назначение малых нейролептиков в течение 2-4 недель. При необходимости пациентку следует госпитализировать в стационар, что избавит ее от конфликтной ситуации в семье, школе. Диета должна быть высококалорийной с 5-6-разовым питанием, легкоусвояемой, с добавлением соленых и острых продуктов, повышающих аппетит. Обязательно назначение витаминов группы В или или поливитаминов, циклической витаминотерапии.

Восстановление менструального цикла возможно только после нормализации массы тела и прекращения приема психотропных препаратов. Следует помнить, что последние подавляют гонадотропную функцию гипофиза.

В результате лечения через 6-8 месяцев нормализуется масса тела, улучшается общее состояние и показатели гормонов крови, у 80% больных восстанавливается менструальный цикл. При отсутствии эффекта требуется дообследование в специализированном стационаре, и можно рекомендовать микродозы циклической терапии натуральными эстрогенами и гестагенами (дивитрен, дивина, фемостон, циклопрогинова и др.) в течение 3-6 месяцев, что оказывает стимулирующий эффект на гипоталамические структуры. После нормализации массы тела можно проводить стимуляцию овуляции кломифеном по общепринятой методике. Прогноз благоприятный для восстановления менструальной и генеративной функции при своевременной диагностике и лечении.

Профилактика. Нормализация режима труда и отдыха, полноценное питание, особенно в период полового развития. Родители и учителя должны быть информированы об основах физиологического развития подростков.

Психогенная аменорея:

Вторичная аменорея в репродуктивном возрасте может быть следствием психоэмоциональных нарушений. В качестве примера всегда приводят аменорею военного времени.

Клиника характеризуется внезапным прекращением менструаций, без предварительного периода олигоменореи. Отсутствуют также вегетативно-сосудистые симптомы, характерные для климакса.

Диагностика. Диагноз устанавливают на основании анамнеза и клинической картины. При гормональных исследованиях отмечается снижение уровней гонадотропинов и половых стероидов до базальных значений.

Следует отметить, что при длительном течении такой аменореи в возрасте старше 40 лет она может перейти в раннюю менопаузу.

Лечение. Гормональная терапия не требуется. При нормализации ситуации — ликвидации стресса — восстанавливается нормальная функция гипоталамо-гипофизарной системы.

Виды аменореи и их дифференциальная диагностика

Существуют формы аменореи у женщин репродуктивного возраста, причины которых еще недостаточно изучены. Предложенные объяснения патогенеза носят характер гипотез, поэтому мы считаем целесообразным представить их отдельным разделом.

Вторичная аменорея неуточненного генеза включает в себя:

1. Синдром резистентных яичников;
2. Синдром истощения яичников;
3. Синдром гиперторможения яичников.

Дифференциальная диагностика синдромов резистентных, истощения и гиперторможения яичников:

Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников (СРЯ) возникает у женщин в возрасте до 35 лет, характеризуется вторичной аменореей, макро- и микроскопически неизмененными яичниками и повышенным уровнем гонадотропинов. Частота СРЯ составляет примерно 5-6% в структуре аменореи.

Причины возникновения. Причины возникновения СРЯ не изучены. Возможно, его развитие связано с дефектами рецепторного аппарата фолликулов. Имеются данные, указывающие на аутоиммунную природу данной патологии — присутствие антител, блокирующих рецепторы к ФСГ в яичниках. Большая роль отводится внутрияичниковым факторам, регулирующим связывание ФСГ с рецепторами фолликулов. Из фолликулярной жидкости яичников выделен фактор, тормозящий связывание ФСГ с рецепторами в клетках гранулезы. Этот фактор является полипептидом и содержится не только в фолликулярной жидкости, но и в крови. Дальнейшее изучение яичниковых факторов, регулирующих местно процессы фолликулогенеза, позволит определить механизмы возникновения СРЯ.

Клиническая картина. Характерно развитие до 30 лет. В анамнезе больных отмечается наследственная отягощенность по нарушениям менструальной и генеративной функций, большая частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Начало заболевания сами пациентки связывают с тяжелыми вирусными инфекциями, стрессовыми ситуациями. Больные высказывают жалобы только на отсутствие менструации. Важным информативным признаком является отсутствие приливов и других вегетативно-сосудистых нарушений, характерных для физиологической постменопаузы.

Возраст менархе своевременный, менструации постепенно приобретают характер олигоменореи, до 35 лет развивается аменорея, беременности бывают редко.

Телосложение — женского типа, ИМТ 20-24, вторичные половые признаки развиты правильно. При гинекологическом исследовании обращают на себя внимание гипоэстрогенные проявления: гиперемия и истончение слизистых вульвы, влагалища.

Диагностика. Решающую роль в диагностике играют гормональные исследования, при которых определяются высокие уровни ЛГ и ФСГ и низкие — Е₂; уровень ПРЛ в пределах нормы. При УЗИ определяются яичники нормальных размеров с множеством фолликулов диаметром до 5-6 мм — мультифолликулярные яичники (МФЯ); матка нормальных размеров, эндометрий тонкий. Гестагеновая проба чаще отрицательная, проба с эстрогенами и гестагенами всегда положительная, проба с кломифеном отрицательная. При гипергонадотропных формах аменореи проведение кломифеновой пробы нецелесообразно, поскольку она направлена на повышение синтеза и выделения гонадотропинов, уровень которых и без того повышен. Реакция гонадотропной функции гипофиза на введение люлиберина и эстрогенов имеет адекватный характер: снижение уровня ФСГ в ответ на введение эстрогенов и повышение уровня ФСГ и ЛГ в ответ на введение люлиберина. Эта проба указывает на сохранность механизмов обратных связей и исключает наличие гонадотропинсекретирующей аденомы гипофиза. Тем не менее, КТ и рентгенография черепа и турецкого седла необходимы. Лапароскопия с биопсией гонад и последующим гистологическим исследованием подтверждает диагноз СРЯ.

Критерии диагностики СРЯ:

• вторичная аменорея,
• при УЗИ яичники нормальных размеров с фолликулярным аппаратом,
• высокие уровни ЛГ и ФСГ,
• положительная проба с эстрогенами и гестагенами,
• отрицательная проба с гестагенами и кломифеном.

Лечение. Терапия СРЯ представляет большие трудности в плане восстановления генеративной функции. Попытки терапии гонадотропинами и люлиберином не увенчались успехом. Рекомендуется ЗГТ эстрогенами и гестагенами, КОК или натуральными эстрогенами. Терапия направлена на профилактику эстрогендефицитных состояний и нормализацию «менструального цикла», а также подавление уровня гонадотропинов. Восстановление генеративной функции возможно с помощью вспомогательных репродуктивных технологий — путем эстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки.

Синдром истощения яичников

Синдром истощения яичников (СИЯ) характеризуется вторичной аменореей с вегетативно-сосудистыми нарушениями у женщин в возрасте в среднем до 38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функции. Частота СИЯ в популяции составляет 1,5%, а в структуре вторичной аменореи — до 10%. Нельзя отождествлять СИЯ с ранним климаксом, который является возрастным физиологическим процессом. Климакс, как известно, проходит с постепенным угасанием функции репродуктивной системы. Прекращение менструаций не свидетельствует о прекращении гормональной функции яичников, которая продолжается в постменопаузе достаточно длительное время.

Причины возникновения. Существует множество теорий, объясняющих преждевременное истощение фолликулярного аппарата яичников. Одной из причин его являются хромосомные аномалии, в частности наличие трех Х-хромосом. Показана семейная концентрация генов, ответственных за проявление данной патологии. Установлено, что различные неблагоприятные факторы, как в антенатальном, так и в постнатальном периоде (радиация, химические вещества, тератогенные лекарственные препараты, вирус гриппа, краснухи, паротита), могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью и апоптозом гормонально-активных клеток. Вероятно, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекционные заболевания, интоксикации, стрессы) могут способствовать развитию СИЯ.

Синдром истощения яичников может развиться после субтотальной их резекции при различных хирургических вмешательствах, особенно по поводу апоплексии яичника. Иногда при операциях по поводу трубной беременности, консервативной миомэктомии и других проводится неоправданная резекция яичников в связи с их так называемой кистозной дегенерацией. Снижается фолликулярный резерв яичников, нарушается их кровоснабжение и впоследствии развивается их истощение.

Об этом следует помнить практическим врачам и производить резекцию яичников строго по показаниям с максимальным сохранением здоровой ткани.

Клиническая картина. В отличие от СРЯ, при СИЯ отмечаются типичные для постменопаузы вегетативно-сосудистые проявления: приливы, потливость, слабость, головные боли с нарушением трудоспособности.

Возраст менархе своевременный, менструальная и генеративная функции не нарушены длительное время. Заболевание начинается с аменореи, редко ей предшествует период олигоменореи. Для таких женщин ожирение не характерно. На фоне аменореи развиваются прогрессирующие атрофические процессы в молочных железах и половых органах.

Диагностика. Диагностика основывается на данных анамнеза и клинической картине. Решающая роль принадлежит гормональным исследованиям, при которых определяются значительно повышенные уровни гонадотропинов, особенно ФСГ, и резкое снижение уровня эстрадиола.

При трансвагинальной эхографии яичники уменьшены в размерах, фолликулы отсутствуют, матка меньше нормы, эндометрий линейный.

Раннюю менопаузу и СИЯ различают по следующим признакам. При СИЯ гестагеновая проба отрицательная, тогда как при раннем климаксе — положительная. Кломифеновая проба при СИЯ всегда отрицательная, а при раннем климаксе может быть положительная. В основе развития физиологического климакса и СИЯ лежат разные механизмы. В перименопаузальном (климактерическом) периоде изменяется чувствительность ГГС к половым стероидам, что проявляется повышением уровня гонадотропинов. В яичниках отмечается резистентность оставшихся фолликулов к собственным гонадотропинам, но они еще функционируют в течение 5 лет и более постменопаузы. Поэтому после назначения больших доз гонадотропинов в ранней постменопаузе можно добиться восстановления менструальной функции. При СИЯ фолликулярный аппарат яичников атрезирован, поэтому стимуляция овуляции неэффективна. Эти данные важны для практических врачей, поскольку пациентки с СИЯ часто обращаются именно по поводу вторичного бесплодия.

Диагностические критерии СИЯ:

• вторичная аменорея у женщин репродуктивного возраста, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функции;
• приливы и другие вегетативно-сосудистые нарушения;
• значительное повышение уровня ФСГ и снижение Е₂;
• уменьшение размеров яичников и матки с отсутствием фолликулов (по данным трансвагинальной эхографии).

Лечение. Лечение направлено на профилактику и терапию эстрогендефицитных состояний: вегетативно-сосудистых нарушений, урогенитальных расстройств, и сердечно-сосудистых заболеваний.

С этой целью проводится ЗГТ препаратами натуральных эстрогенов (фемостон, дивина, климен, клиогест и др.) до возраста естественной менопаузы и далее. На фоне лечения быстро исчезают приливы, улучшается общее самочувствие, повышается работоспособность. Восстановление генеративной функции возможно путем экстракорпорального оплодотворения с донорской яйцеклеткой.

Синдром гиперторможения яичников

Эта форма вторичной аменореи характеризуется отсутствием менструации после длительного приема препаратов, тормозящих гонадотропную функцию гипофиза. Синдром гиперторможения яичников (СГТЯ) — так называемая ятрогенная патология.

Причины возникновения. Торможение гонадотропной секреции после длительного ее подавления эстроген-гестагенными препаратами приводит к развитию вторичной аменореи. Однако это происходит далеко не у всех женщин, годами принимающих КОК с целью контрацепции. Полагают, что СГТЯ после приема КОК развивается при недостаточности секреции гипоталамического рилизинг-гормона, обусловленной генетически. Часто при этом усиливается синтез и выделение ПРЛ, уровень которого в крови не достигает высоких показателей — 600-800 мМЕ/л.

Торможение гормональной функции яичников применяют с терапевтической целью при лечении распространенного наружного эндометриоза, перед оперативным удалением миомы матки больших размеров, при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия. С этой целью используют аналоги ГнРГ. Эффект гиперторможения в подобных случаях достигается подавлением функции гипоталамических структур и, как следствие, гипофиза и яичников.

Клиническая картина. СГТЯ встречается у молодых женщин с неустойчивым менструальным циклом или олигоменореей с периода менархе. После длительного приема КОК (более 3 лет) женщины отмечают длительное отсутствие менструаций без каких-либо проявлений, характерных для СРЯ и КС.

При гинекологическом исследовании и УЗИ отмечается умеренная гипоплазия матки, эндометрий не более 3-5 мм, размеры яичников соответствуют норме, фолликулярный аппарат выражен. Явлений выраженной гипоэстрогении (сухость слизистых вульвы, влагалища, уменьшение молочных желез) не отмечается.

Диагностика. Диагноз устанавливается на основании данных анамнеза, клиники и определения гонадотропинов.

По данным гормональных исследований уровни гонадотропных гормонов в пределах базальных значений.

Лечение. СГТЯ после приема КОК без повышения уровня пролактина лечения не требует. Менструации восстанавливаются через 3-4 месяца самостоятельно. При повышении уровня пролактина назначают парлодел в дозе 1,25-2,5 мг. в день после предварительной КТ или ЯМР турецкого седла.

Эффективно применение кломифена после менструальной реакции в ответ на пробу с гестагенами. Кломифен назначается в дозе 50-75-100 мг. в обычном режиме под контролем УЗИ размеров фолликулов и толщины эндометрия.