HER2/neu протоонкоген

Синонимы

Вирусный гомолог онкогена эритробластного лейкоза птиц 2; c-erb-B2; ERBB2; p185neu; рецептор факторов роста v-erb-B2

Определение

Протоонкоген HER-2/neu (ERBB2) располагается в хромосомной полосе 17q21.1 и кодирует трансмембранную рецепторную протеинкиназу. Имя для HER-2 протеина происходит от «Human Epidermal growth factor Receptor», поскольку он показывает сильную гомологию с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR).

Характеристики

HER-2/neu (p185neu) протеин принадлежит семье родственных рецепторов факторов роста включая:

• HER-1 (ERBB1), EGFR
• HER-2 (ERBB2)
• HER-3 (ERBB3)
• HER-4 (ERBB4)

Амплификация HER-2/neu гена и гиперэкспрессия HER-2/neu протеина наблюдаются в 10-34% случаев рака молочной железы, и пациенты с HER-2/neu аберрациями имеют неблагоприятный прогноз. Прогностическое действие HER-2/neu амплификации убедительно у больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Напротив, прогностическая ценность у больных с локализованным (лимфатические узлы-отрицательным) раком молочной железы небольшая. Различные исследования,  использовавшие иммуногистохимические методы для идентификации гиперэкспрессии HER-2/neu протеина, пришли к различным заключениям о связи между аномалиями HER-2/neu гена или протеина и выживаемостью у пациентов с локализованной формой. Это было следствием технической несогласованности в иммуногистохимическом выявлении HER-2/neu протеина вследствие различной чувствительности и специфичности коммерческих анти-HER-2/neu антител и применения нескольких техник поиска антигенов в формалин-фиксированных парафиновых тканях. Дополнительно, отсутствие стандартизированного протокола интерпретации вела к значительной вариабельности результатов. Например, техника флюоресценцентной in situ гибридизации (FISH) последовательно демонстрировала зависимость между амплификацией HER-2/neu гена и рецидивом рака молочной железы и связанной с заболеванием смертью как в локализованных, так и в метастатических случаях (Рисунки 1 и 2).

ELISA измерения HER-2/neu протеина в клетках рака молочной железы также коррелируют с исходом заболевания. HER-2/neu в сыворотке может также оцениваться методом ELISA, хотя согласие относительно клинической полезности этой техники не достигнуто. Методы southern- и slot-блоттинга менее эффективны, поскольку ДНК опухолевых клеток, экстрагированная из первичного образца карциномы, разбавляется ДНК из доброкачественной ткани молочных желез и воспалительных клеток. Последние исследования поддерживают ассоциацию между амплификацией HER-2/neu гена и гиперэкспрессией протеина и плохим клиническим исходом у пациентов с опухолями ЖКТ, легких и мочеполовой системы.

Фигура 1. Амплификация HER-2/neu гена, определяемая FISH. Видны группы сигналов в каждом клеточном ядре

Фигура 2. Гиперэкспрессия HER-2/neu протеина, определяемая иммуногистохимией. Видно интенсивное окрашивание мембран                                                                                                                                                                                 

Таблица 1. Реактивы для HER-neu анализа

Клиническая эффективность препарата трастузумаба (Герцептина) стимулировала HER-2/neu тестирование в лечении рака молочной железы. Трастузумаб, гуманизированное моноклональное антитело, вводится внутривенно и особенно эффективен в комбинации с цитотоксическими агентами (либо таксотер, либо Адриамицин+Цитоксан). 27%-ая частота отклика с этими режимами наблюдается у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к традиционному лечению. В 1998 FDA одобрил использование трастузумаба для лечения метастатического HER-2/neu-положительного рака молочной железы (IHC 2+ или 3+). В 2006 FDA также одобрил трастузумаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией для адьювантного лечения первичного рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы. Продолжающиеся клинические исследования трастузумаб+цитотоксическая терапия пока не показали достоверных результатов у пациентов с раком простаты, легкого, яичника и поджелудочной железы.

В дополнение к его роли в предсказании прогноза и ответа на терапию трастузумабом, HER-2/neu тестирование при раке молочной железы используется для выбора других вариантов лечения, включая использование HER-1/HER-2 ингибитора, лапатиниба. Хотя способность HER-2/neu статуса предсказывать ответ на антиэстрогенную терапию не достигла согласия, повышенный ответ HER-2/neu-положительных опухолей на химиотерапевтические режимы, включающие антрациклины, обычно широко используется в клинической онкологии. Однако, кардиотоксичность - основной побочный эффект трастузумаба - ограничивает его использование в комбинации с антрациклинами, особенно при метастатической форме заболевания.